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基于还原Heck反应的wortmannin类天然产物全合成研究: 本论文主要针对wortmannin类天然产物进行全合成研究,以还原Heck反应作为构建该类天然产物基本骨架的关键反应。该类天然产物包含wortmannines重排甾体天然产物,以及wortmannins呋喃甾体天然产物两...; 刘文恒; 关键词：WORTMANNIN

渥曼青霉素通过调节AKT/NF-κB通路抑制人黑色素瘤细胞的迁移和侵袭: 2022年; 目的探讨渥曼青霉素对人黑色素瘤C8161细胞迁移和侵袭的影响及对PI3K/AKT/NF-κB通路的调节作用。方法将体外培养C8161细胞分别用不同浓度(2.5、5.0、10.0、15.0、20.0μmol/L)的渥曼青霉素或阳性药物(200μmol/L的5-氟尿嘧啶)处理,对照组细胞不做处理。然后使用倒置显微镜观察C8161细胞形态,活细胞计数(CCK-8)法测定细胞活力,EdU法测定细胞增殖率,划痕法测定细胞迁移情况,Transwell小室检测细胞侵袭情况,RT-qPCR测定EMT相关因子[E-钙黏蛋白(E-cadherin)、N-钙黏蛋白(N-cadherin)和波形蛋白(Vimentin)]mRNA表达,蛋白免疫印迹法(WB)测定PI3K/AKT/NF-κB通路相关蛋白(AKT、p-AKT、NF-κB p65和p-NF-κB p65)和EMT相关蛋白(E-cadherin、N-cadherin和Vimentin)表达情况。结果与对照组比较,不同浓度渥曼青霉素和阳性药物处理抑制细胞的生长、增殖率、迁移率、侵袭细胞数、N-cadherin、Vimentin、p-AKT/AKT和p-NF-κB p65/NF-κB p65表达水平,增加了E-cadherin mRNA和蛋白表达水平,且渥曼青霉素处理组呈浓度依赖性;低浓度实验组对细胞的活力没有显著影响(P>0.05),阳性药物显著降低了细胞的活力(P<0.05)。结论渥曼青霉素可显著抑制C8161细胞的迁移、侵袭和EMT,该抑瘤作用可能是通过抑制PI3K/AKT/NF-κB信号通路的活化实现的。; 杜旭袁源简华宏李晓凤李建军; 关键词：渥曼青霉素黑色素瘤

多环甾体天然产物Mycoleptodiscin A和Wortmannin类天然产物的全合成研究: 本论文主要包含两个部分:Mycoleptodiscin A的全合成研究和Wortmannin类天然产物的全合成研究。第一部分:Mycoleptodiscin A的全合成研究Mycoleptodiscins A和B属于吲哚...; 薛东昇; 关键词：WORTMANNIN 全合成

环孢素A联合Wortmannin对胃癌细胞SGC-7901增殖抑制作用及对蛋白激酶B信号通路的影响被引量：1: 2021年; 目的:探讨环孢素A(cyclosporin A,CsA)联合Wortmannin对胃癌细胞SGC-7901增殖的抑制作用及对蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT1)活性的影响,并解释其可能的分子机制。方法:培养人胃癌SGC-7901细胞,采用CCK8(Cell Counting Kit-8)法检测不同浓度环孢素A(5,10,20,40,80μmol·L-1)和不同浓度Wortmannin(10,50,100,500,1000 nmol·L-1)作用于胃癌细胞SGC-7901不同时间(24,48,72 h)后的细胞增殖抑制情况,并计算半数抑制浓度(half-inhibitory concentration,IC_(50));根据2种药物的IC_(50)确定最佳药物作用浓度,并分为CsA组、Wortmannin组以及CsA+Wortmannin组,用CCK8法和流式细胞实验检测CsA联合Wortmannin对胃癌细胞的增殖和凋亡水平的影响;Western blot法检测各组细胞中cleaved caspase 3、p-AKT、PI3K以及PKB/AKT1蛋白表达量。结果:不同浓度CsA、Wortmannin对人胃癌SGC-7901细胞作用24,48,72 h后,细胞存活率相比0h显著下降(P<0.05),且随着作用时间延长,细胞存活率呈逐渐下降趋势(P<0.01)。与对照组相比,CsA组、Wortmannin组、CsA+Wortmannin组细胞存活率均明显降低、细胞凋亡率明显升高,且CsA+Wortmannin组细胞存活率明显低于CsA组和Wortmannin组,细胞凋亡率明显高于CsA组和Wortmannin组(P<0.05或P<0.01)。Western blot实验结果表明,CsA组、Wortmannin组、CsA+Wortmannin组的PKB/AKT1、PI3K、p-AKT蛋白表达均显著低于对照组,Cleaved caspase3蛋白表达率显著高于对照组(P<0.01),且CsA+Wortmannin组PI3K、p-AKT蛋白表达显著低于CsA组和Wortmannin组,cleaved caspase3蛋白表达率显著高于CsA组和Wortmannin组(P<0.01)。结论:CsA和Wortmannin均对胃癌细胞SGC-7901增殖具有明显抑制作用,且2者联用对胃癌细胞抑制作用显著强于单一药物,细胞增殖抑制作用的发挥可能是通过干扰PI3K/AKT1、PKB/AKT1信号通路和降低蛋白激酶B活性起效。; 高琦董志超郭艳张莉; 关键词：环孢素A WORTMANNIN 胃癌细胞增殖抑制蛋白激酶B

渥曼青霉素抑制脉络膜黑色素瘤细胞生物学行为的分子机制研究被引量：2: 2020年; 目的观察渥曼青霉素对脉络膜黑色素瘤MuM-2C细胞增殖、克隆、迁移、侵袭及凋亡的影响,及其作用分子机制。方法CCK-8方法检测了MuM-2C细胞活力,Caspase-glot-3/-9活性测定试剂盒检测了Caspase-3/9活性,Western blot实验分析了Cleaved caspase-3、Cleaved PARP、p-P85(Y458)、p-AKT(S473和T308)和p-S6K(T389)蛋白表达水平,ELISA法检测了单链DNA(ss DNA)的水平,流式细胞术检测了MuM-2C细胞凋亡率。结果渥曼青霉素处理MuM-2C细胞48 h后,呈浓度和时间依赖性的抑制细胞增殖、诱导Caspase-3/9活性的增强、增高了细胞凋亡标志物ss DNA水平、还促使了促凋亡蛋白Cleaved caspase-3和Cleaved PARP的表达;4μM的渥曼青霉素处理细胞48 h后,能明显诱导MuM-2C细胞的早期和晚期凋亡,还显著抑制了P85(Y458)、AKT(S473和T308)和S6K(T389)的磷酸化水平;渥曼青霉素相比于同浓度的PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制剂(LY3023414、纳巴霉素、OSI-027和MK-2206)抗A431细胞增殖的活性更强。结论渥曼青霉素通过阻滞PI3K-AKT-mTOR信号传导抑制脉络膜黑色素瘤MuM-2C细胞的生物学行为。; 宋慧王英豪李霞; 关键词：渥曼青霉素脉络膜黑色素瘤生物学行为

渥曼青霉素对高糖培养小鼠胰岛β细胞去分化的影响: 2020年; 目的探讨渥曼青霉素对高糖培养小鼠胰岛β细胞去分化的影响及其作用机制。方法高糖培养小鼠胰岛β细胞后,采用蛋白质印迹法检测细胞内磷酸化叉头转录因子1(p-FoxO1)表达水平,确定高糖诱导细胞FoxO1磷酸化最佳时间。小鼠胰岛β细胞根据培养条件分为4组:(1)常规糖浓度组:用含25mmol/L葡萄糖浓度的DMEM培养液培养;(2)高张浓度组:用含25mmol/L葡萄糖浓度和35mmol/L甘露醇的DMEM培养液培养;(3)高糖浓度组:用含60mmol/L葡萄糖浓度的DMEM培养液培养;(4)高糖浓度+渥曼青霉素干预组:用含60mmol/L葡萄糖浓度和50nmol/L渥曼青霉素的DMEM培养液培养。培养12h后采用蛋白质印迹法检测各组小鼠胰岛β细胞p-FoxO1、FoxO1蛋白表达水平;培养72h后采用蛋白质印迹法和实时荧光定量聚合酶链式反应法检测各组小鼠胰岛β细胞神经元素3(ngn3)、胰岛十二指肠同源盒-1(PDX1)蛋白和mRNA表达水平。结果在一定时间范围内,高糖能刺激FoxO1蛋白磷酸化;高糖培养小鼠胰岛β细胞后细胞ngn3蛋白和mRNA表达水平均增加,PDX1蛋白和mRNA表达水平均减少。渥曼青霉素同步干预后,FoxO1磷酸化减少,细胞ngn3蛋白和mRNA表达水平均减少,PDX1蛋白和mRNA表达水平均增加。结论渥曼青霉素能抑制高糖诱导的小鼠胰岛β细胞去分化,渥曼青霉素可能通过抑制FoxO1的磷酸化而产生该抑制作用的。; 高倩章文俊杨国军潘晔陈乃君朱巍金华伟; 关键词：糖尿病渥曼青霉素胰岛Β细胞

渥曼青霉素通过PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制人皮肤鳞状细胞癌细胞增殖被引量：3: 2020年; 目的研究渥曼青霉素对人皮肤鳞状细胞癌A431细胞增殖、凋亡及PI3K-AKT-mTOR信号通路的影响。方法 CCK8法检测A431细胞增殖活性,Caspase-glot-3/-9活性测定试剂盒检测Caspase-3/9活性,Western blot实验分析Cleaved caspase-3、Cleaved PARP、p-P85(Y458)、p-AKT(S473和T308)和p-S6K(T389)蛋白表达水平,ELISA法检测单链DNA(ss DNA)的水平,流式细胞术检测A431细胞凋亡率。结果渥曼青霉素(0.5~6μmol/L)处理A431细胞48 h后,呈浓度和时间依赖性的抑制细胞增殖、诱导Caspase-3/9活性的增强、增高了细胞凋亡标志物ss DNA水平、还促使了促凋亡蛋白Cleaved caspase-3和Cleaved PARP的表达;4μmol/L的渥曼青霉素处理细胞48 h后,能明显诱导A431细胞的早期和晚期凋亡,还显著抑制了P85(Y458)、AKT(S473和T308)和S6K(T389)的磷酸化水平;渥曼青霉素相比于同浓度的PI3K-AKT-mTOR信号通路抑制剂(LY3023414、纳巴霉素、OSI-027和MK-2206)抗A431细胞增殖的活性更强。结论渥曼青霉素通过抑制PI3K-AKT-mTOR信号传导降低了人皮肤鳞状细胞癌A431细胞的增殖活性,诱导了细胞凋亡。; 朱晓琴陈红; 关键词：渥曼青霉素 A431细胞

Intracellular effects of prodrug-like wortmannin probes被引量：1: 2019年; Wortmannin, a known inhibitor of phosphoinositide 3-kinases(PI3 Ks), their low selectivity and high toxicity is still problematic and less is known about their effects on PI3 Ks in cellular systems. Hence, we have synthesized a series of multifunctional wortmannin probes with the ability to self-activate, by installing a clickable handle at C11 site, and secondary amine and cancer-targeting moiety at C20 site respectively. MTT assay first confirmed that self-activating probes have better inhibition potency and biotin enhanced their cancer cell uptake. Further experiments showed most of probes can target PI3 K/Akt/mTOR pathway with prolonged turn-over time. Protein profiling and pull-down results were observed that the derivatives not only labelled four PI3 Ks with selectivity, but also engaged in covalent interactions with numerous cellular proteins which could be the major reason of their high toxicity.; Shasha YingShubo DuJia DongBi Xuan NgChengwu ZhangLin LiJingyan GeQing Zhua; 关键词：WORTMANNIN PROFILING

Wortmannin抑制Wnt/β-Catenin通路对猪卵巢颗粒细胞发育的影响被引量：4: 2019年; 为探究PI3K通路与Wnt/β-Catenin通路在猪卵巢颗粒细胞发育中的互作关系以及调控功能,以不同浓度(DMSO,0.1,1,1.5,3,5μM)PI3K通路抑制剂Wortmannin处理体外培养猪卵巢颗粒细胞48h,CCK-8法检测猪卵巢颗粒细胞细胞活力,Western Blot法检测β-Catenin蛋白水平;5μMWortmannin处理体外培养猪卵巢颗粒细胞48h,实时定量PCR检测猪卵巢颗粒细胞内类固醇生成、激素受体和细胞凋亡相关基因的表达。结果表明,Wortmannin处理猪卵巢颗粒细胞可抑制颗粒细胞细胞增殖活力,其中3μM和5μMWortmannin,相对其他处理组,显著地(P<0.05)降低细胞增殖活力;对应的,不同浓度的Wortmannin也阻遏Wnt/β-Catenin通路,对比其他组,3μM和5μMWortmannin处理组抑制效果最显著(P<0.05);实时定量PCR检测结果表明,5μMWortmannin处理显著下调猪卵巢颗粒细胞CYP19A1(P<0.001)和CYP11A1(P<0.01)mRNA水平,抑制激素受体基因FSHR和LHCGR基因表达(P<0.05),促进Caspase3(P<0.05)和PTSG2(P<0.01)表达。综上所述,Wortmannin抑制猪卵巢颗粒细胞Wnt/β-Catenin通路,诱导细胞活力下降,促进细胞凋亡,并且阻碍激素受体表达和类固醇激素合成。; 杨有福耿果霞陈华丽程建勇李青旺; 关键词：WORTMANNIN WNT/Β-CATENIN通路 PI3K通路颗粒细胞

Wortmannin的全合成研究: 呋喃甾体天然产物wortmannin是一类强效的PI-3激酶抑制剂,具有广谱的生物活性和非常复杂的分子结构,自1957年分离报道以来在化学生物学领域研究备受关注,同时吸引了合成化学家极大的研究兴趣。至今仅有两例wortm...; 胡瑛; 关键词：渥曼青霉素全合成氢转移

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