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二甲双胍激活Nrf2信号并诱导抗氧化基因的表达(英文): 2014年; 二甲双胍是一个一线抗糖尿病药物,然而其详细作用机制仍在研究中。Nrf2信号在保护细胞免受氧化性损伤中起着重要作用,近年来也成为干预糖尿病及其相关并发症的重要药物靶标。本研究在体内外实验中检测了二甲双胍对Nrf2信号的影响,并探究了其可能的机制。首先,二甲双胍激活AMPK和Nrf2信号,并以类似的浓度-和时间-依赖方式在小鼠骨骼肌细胞C2C12中诱导抗氧化基因NQO1和γ-GCSm的表达。其次,过表达AMPK会显著提高基础的和二甲双胍诱导的ARE–萤光素酶报告基因的活性,说明AMPK参与了二甲双胍对Nrf2信号的激活。最后,二甲双胍激活小鼠肝脏和骨骼肌组织中的Nrf2信号,诱导抗氧化基因HO-1和SOD的表达,导致GSH水平的增加。总之,我们的结果说明二甲双胍可以激活Nrf2信号和增强组织的抗氧化能力,并提供了二甲双胍作用的新机制。; 杨思敏姬利延阙琳玲王夔余四旺; 关键词：二甲双胍 AMPK NRF2 骨骼肌

Nrf2激动剂干预肿瘤化疗药物毒性的研究进展: 2020年; 化疗是肿瘤治疗中最重要的手段之一,但其疗效和应用受限于肿瘤组织的耐药性及对正常组织的毒性。红系衍生的核因子2相关因子2(nuclear factor erythroid-derived 2-related factor 2,Nrf2)是调控细胞抗氧化响应和药物代谢的核心转录因子,当前针对其在肿瘤预防和放化疗耐受中的作用已有大量研究。然而,关于Nrf2在化疗药物对正常组织毒性中的作用和机制研究尚不够深入,其临床相关性有待进一步探究。本文将就Nrf2在常见化疗药物毒性中的作用进行综述,并重点讨论萝卜硫素、富马酸二甲酯和甲基巴多索隆等3种典型的Nrf2激动剂在干预肿瘤化疗药物常见毒性中的作用、机制以及可能的应用前景,以期促进对Nrf2在肿瘤化疗中作用的全面理解,并为今后相关的肿瘤化疗辅助用药的开发和临床应用提供理论依据。; 王婧亚阙琳玲何柳贾兆君徐江丽余四旺; 关键词：肿瘤

叔丁基对苯二酚上调Nrf2调控的基因表达并减轻环磷酰胺导致的小鼠血液毒性(英文): 2014年; 血液毒性(或称骨髓抑制)是癌症化疗最常见的剂量限制毒副作用,而转录因子Nrf2控制着包括骨髓在内的许多组织对化学刺激的敏感性。本文研究了叔丁基对苯二酚(tBHQ)对小鼠外周血细胞中Nrf2调控的基因表达和环磷酰胺(CTX)导致的血液毒性的影响。CTX处理导致了小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少,伴随着骨髓造血细胞的动员。tBHQ处理则可以在体外和体内激活RAW264.7小鼠巨噬细胞和外周血细胞中Nrf2信号和下游基因如血红素氧化酶1和谷胺酸半胱氨酸连接酶催化亚基等的表达同时,tBHQ预处理可以减轻CTX导致的小鼠外周血有核细胞的凋亡和白细胞减少,说明Nrf2可能在减轻CTX血液毒性中发挥作用。本文的研究有助于加深对化疗所致血液毒性的了解,并提示Nrf2可能作为减轻化疗毒副作用的化疗保护剂的药物靶标。; 阙琳玲王欣竹钱鹏展曹宝山王夔余四旺; 关键词：环磷酰胺血液毒性外周血细胞叔丁基对苯二酚

氨基二硫代甲酸酯类化合物IC5抑制结直肠癌细胞增殖及干预炎症性肠病相关结直肠癌发展（英文）: 2014年; 结直肠癌是发病率和死亡率较高的癌症之一,炎症性肠病和异常的细胞增殖在结直肠癌发展过程中发挥重要作用,所以,抗炎和抑制细胞增殖已成为结直肠癌化学预防的主要策略。本文发现氨基二硫代甲酸酯类化合物IC5可剂量依赖性抑制人结直肠癌细胞LoVo增殖,IC50约为22μM?同时,IC5显著诱导细胞G2/M期周期阻滞。进一步研究发现,在LoVo细胞中,IC5可以显著抑制NF-κB信号,因此推测IC5可能抑制炎症响应。利用氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导小鼠结直肠癌模型研究发现,IC5可显著抑制结直肠癌发展。AOM/DSS小鼠模型结直肠癌发生率为58.3%,口服给予IC5 50 mg/kg和100 mg/kg可显著降低小鼠结肠癌发生率,分别降至37.5%和25.0%。此外,IC5可降低血浆中丙氨酸转氨酶(ALT)及天冬氨酸转氨酶(AST)的水平。综上所述,IC5可干预炎症相关结直肠癌的发生发展,作为癌症预防试剂值得继续研究。; 马婉婉唐叔南曹明楠葛泽梅李润涛余四旺; 关键词：结直肠癌化学预防增殖 NF-ΚB

甘草中异戊烯基黄酮类化合物抗肿瘤活性构效关系初步研究（英文）被引量：5: 2016年; 异戊烯基黄酮类化合物主要分布在豆科和桑科植物中,具有多种生物活性。我们之前报道了一个从甘草中得到的异戊烯基异黄酮isoangustone A(IAA)可以通过破坏线粒体功能诱导结肠癌细胞凋亡。本文比较了来自甘草的其它一些结构相近的黄酮类化合物和IAA的抗增殖活性和对胞内信号通路的影响,发现A和B环上的异戊烯基对其活性有重要贡献,而邻位酚羟基和C环共轭平面也有一定影响。此外,这些异戊烯基黄酮类化合物可以导致PARP-1切割、AMPK和ACC磷酸化增加、m TOR和4EBP1磷酸化降低,并激活自噬信号。基于以上的初步构效关系研究,我们还从甘草中发现了另外4个异戊烯基黄酮类化合物也具有较强的抗肿瘤活性。本研究初步建立了异戊烯基黄酮类化合物的构效关系,研究了它们对胞内信号的影响,并从甘草中发现了一些值得进一步研究的先导化合物。; 唐叔南黄维季帅王永瑞裴道勇叶敏余四旺; 关键词：甘草抗肿瘤构效关系

Nrf2/ARE信号通路保护奥沙利铂所致小鼠肝毒性（英文）被引量：2: 2017年; 核因子E2相关因子2(Nrf2)调控一系列由抗氧化反应元件(ARE)驱动的应激和代谢调控相关基因的表达。目前普遍认为癌细胞中的Nrf2/ARE信号通路与放化疗耐药密切相关,但缺乏Nrf2对化疗毒性如肝毒性影响的相关研究。在本研究中,首先利用来源于Nrf2敲除和野生小鼠的原代胚胎成纤维细胞(MEFs)及肝细胞检测9种化疗药物的细胞毒活性。结果表明,奥沙利铂对肝细胞的细胞毒明显高于MEFs,且在Nrf2缺失的肝细胞中显著加剧。与野生型小鼠比,奥沙利铂处理导致Nrf2^(–/–)小鼠出现明显的脂肪性肝炎和严重的肝损伤,主要表现为血清转氨酶和胆红素显著升高,脂肪积聚增加,炎症浸润和淤血。Nrf2缺失导致肝毒性增加可能是由抗氧化基因表达减少和谷胱甘肽消耗引起的。我们的研究结果表明,奥沙利铂所致肝毒性显著受Nrf2水平影响,因此Nrf2可作为潜在的生物标志物来预测或靶标来预防奥沙利铂所致的肝毒性。; 何柳徐江丽郭丽梅阙琳玲尹文琤曹宝山余四旺; 关键词：NRF2 奥沙利铂肝毒性

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