国家自然科学基金(81370179) 作品数:10 被引量:37 H指数:3 相关作者: 张力 艾青 林玲 代洁 张晓明 更多>> 相关机构: 重庆医科大学 重庆文理学院 湖北中医药大学 更多>> 发文基金: 国家自然科学基金 重庆市自然科学基金 更多>> 相关领域: 医药卫生 生物学 更多>>
Sirtuin1:抗炎治疗新靶点 被引量:6 2014年 Sirtuin 1(SIRT1)是组蛋白去乙酰化酶的代表性成员,除可调节代谢、衰老、凋亡外,SIRT1还可通过催化组蛋白及核因子κB(NF-κB)、激活蛋白1(AP-1)等的去乙酰化,从而改变染色质构象、降低转录因子活性、下调炎症基因转录。临床研究已揭示SIRT1在某些炎症性疾病中含量明显降低,而动物实验证实白藜芦醇、SRT1720等SIRT1激活剂可有效减轻炎症损伤。因而,SIRT1有望成为抗炎治疗的新靶点。 张晓明 林玲 艾青 张力关键词:SIRTUIN 炎症 乙酰化 组蛋白去乙酰化酶 AMPK促凋亡机制研究进展 被引量:2 2015年 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是调节细胞能量代谢的关键酶。近年来研究还发现AMPK可通过抑制p53降解、上调Bim表达、抑制m TOR活性及升高活性氧(ROS)水平等途径促进细胞凋亡。本文综述了近年来关于AMPK促细胞凋亡机制的研究进展。 蔡帆 苏金玲 葛璞 艾青 张力关键词:AMPK 凋亡 能量代谢 P53 肿瘤 AMPK激活剂下调爆发性肝炎小鼠肝内组织因子表达 被引量:2 2016年 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)是重要的代谢调节酶及炎症调控新靶点。以往研究显示,AMPK激活剂5-氨基咪唑-4-甲酰胺核苷酸转甲酰酶(5-amino-4-imidazolecarboxamide riboside,AICAR)可通过抑制炎症反应减轻脂多糖/右旋半乳糖胺(lipopolysaccharide/D-galactosamine,LPS/D-gal)诱导的爆发性肝炎。由于炎症可通过激活凝血反应加重组织损伤,本研究旨在以炎症诱导凝血反应为切入点探讨AICAR保肝效应的机制。腹腔注射LPS/D-gal建立爆发性肝炎小鼠模型,用Western blot检测肝内组织因子(tissue factor,TF)、缺氧诱导因子1-α(hypoxia-inducible factor 1α,HIF-1α)以及细胞核内核因子kappa B(nuclear factor kappa B,NF-κB)p65蛋白表达,用实时定量PCR检测肝细胞促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)m RNA表达,用试剂盒检测肝组织乳酸(lactic acid,LA)水平。结果显示,LPS/D-gal可促进小鼠肝细胞内TF蛋白表达,提高细胞核内NF-κB p65水平,上调HIF-1α蛋白及EPO m RNA表达,并提高肝组织LA水平;而AICAR干预后,以上指标均明显下调。以上结果提示,AICAR可通过抑制NF-κB活性下调TF表达及凝血活性,从而减轻肝组织缺氧及代谢紊乱,这可能是AICAR减轻LPS/D-gal诱导的爆发性肝炎的新机制。 代洁 林玲 周丹 艾青 葛璞 张力关键词:腺苷酸活化蛋白激酶 凝血 爆发性肝炎 二甲双胍减轻对乙酰氨基酚诱导的中毒性肝炎 被引量:1 2016年 二甲双胍(metformin,MET)除具降糖效应外,还可发挥抗氧化及抗炎等药理效应,本研究探讨了MET在对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)诱导的中毒性肝炎中的潜在保护效应。由于MET的部分效应依赖于腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK),本研究也尝试采用AMPK抑制剂dorsomorphin阻断MET在APAP模型中的效应,采用AMPK激活剂A-769662模拟MET的效应。结果显示:MET处理可显著抑制APAP诱导的血浆中天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)与丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量、过氧化氢酶(catalase,CAT)活性、肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)与白介素-6(interleukin-6,IL-6)浓度的上升,明显减轻APAP导致的肝组织病理学异常。AMPK抑制剂共同处理不能阻断MET对APAP模型中ALT及AST水平上升的抑制效应,AMPK激活剂处理不能模拟MET对ALT及AST水平的抑制效应。本研究结果提示:MET可有效减轻APAP诱导的中毒性肝炎,这一效应不依赖于AMPK。 刘怡青 代洁 胡凯 蔡璐 林玲 葛璞 张力关键词:对乙酰氨基酚 中毒性肝炎 二甲双胍 腺苷酸活化蛋白激酶 AMPK抑制剂减轻脂多糖诱导的急性肺损伤 被引量:3 2019年 本研究通过观察腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)抑制剂Compound C对急性肺损伤(acute lung injury,ALI)发生发展的影响,来探讨AMPK在ALI中的病理生理意义。研究中采取脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)腹腔注射诱导小鼠ALI,Compound C在腹腔注射LPS前30 min经腹腔注入。在LPS注射后18 h,处死动物、采集肺组织和血浆标本,通过HE染色观察肺组织病理学改变,用ELISA法检测血浆中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)、白介素6(interleukin 6,IL-6)水平以评估炎症反应程度,检测肺组织中伊文斯蓝的渗出情况以评估微血管通透性,以及检测血浆中乳酸(lactic acid,LA)以评估代谢紊乱程度。Compound C干预可减轻LPS诱导的肺组织病变,下调血浆中TNF-α、IL-6水平,抑制伊文斯蓝渗出,降低乳酸含量。采用AMPK抑制剂Compound C干预可抑制肺内炎症反应、降低肺血管通透性、减轻代谢紊乱,从而缓解肺组织损伤。 罗义胜 张力关键词:腺苷酸活化蛋白激酶 COMPOUND 急性肺损伤 LPS 过氧化氢酶抑制剂氨基三唑减轻急性酒精性肝损伤 被引量:10 2015年 本文旨在通过观察过氧化氢酶(catalase,CAT)抑制剂氨基三唑(aminotriazole,ATZ)对酒精诱导的急性肝损伤的影响,初步探讨CAT在酒精性肝损伤中的可能作用。以雄性Sprague Dawley(SD)大鼠为实验对象,采用酒精腹腔注射诱导急性肝损伤,在造模前30 min腹腔注射不同剂量ATZ(100~400 mg/kg)或相同体积溶剂(对照)。造模24 h后,检测大鼠血浆天冬氨酸转氨酶(aspartate transaminase,AST)、丙氨酸转氨酶(alanine transaminase,ALT)及乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)水平,用HE染色法观察肝组织病理改变程度,用试剂盒检测肝组织内CAT活性、过氧化氢(hydrogen peroxide,H2O2)水平及丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量,ELISA法检测血浆中肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)及白介素-6(interleukin-6,IL-6)水平。结果显示,ATZ处理可剂量依赖性降低酒精暴露大鼠血浆中ALT、AST及LDH水平,并减轻酒精诱导的肝组织病理损伤;ATZ可抑制酒精暴露大鼠肝组织内CAT活性、降低H2O2水平及MDA含量;ATZ也可下调酒精暴露大鼠血浆中TNF-α和IL-6水平。以上结果表明,ATZ可减轻酒精诱导的大鼠急性肝损伤,提示CAT可能在酒精性肝损伤中发挥了重要的致病作用。 艾青 葛璞 代洁 梁天才 杨青 林玲 张力关键词:过氧化氢酶 酒精性肝损伤 氧化应激 AMPK激活剂减轻TNF-α诱导的爆发性肝损伤 被引量:2 2017年 探讨腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)激活剂A-769662对肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)诱导的爆发性肝损伤中肝细胞凋亡的影响及机制。本研究在雄性BALB/c小鼠经腹腔内注射肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor alpha,TNF-α)及D氨基半乳糖胺(D-galactosamine,D-Gal),诱导爆发性肝炎模型。实验分为4组:正常对照组、A-769662单独处理组、模型组和A-769662干预组。采用比色法检测血浆转氨酶活性及肝组织中caspase-8、caspase-9、caspase-3的相对活性,Western blotting法检测肝组织中激活型caspase-3蛋白水平,TUNEL法检测肝细胞凋亡,HE染色观察肝组织病理变化,并记录各组小鼠生存情况。A-769662干预抑制了TNF-α/D-Gal诱导的肝组织中caspase-8、caspase-9、caspase-3的活性和激活型caspase-3蛋白表达水平的升高,显著减少肝细胞凋亡数目,明显下调血浆中天冬氨酸氨基转氨酶(aspartate transaminase,AST)与丙氨酸氨基转氨酶(alanine transaminase,ALT)水平,减轻肝组织病理学改变,提高小鼠生存率。AMPK激活剂A-769662在TNF-α诱导的爆发性肝损伤中,可发挥抗凋亡保护效应,这可能是其在保肝效应的新机制。 吴柯佳 代洁 张力关键词:腺苷酸活化蛋白激酶 肿瘤坏死因子 能量敏感的AMPK-SIRT1通路与炎症调控 被引量:11 2014年 腺苷酸活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)是参与调节细胞能量代谢的关键激酶,也可通过沉默信息调节因子1(silent information regulator of transcription 1,SIRT1)依赖的途径发挥抗炎效应。AMPK激活SIRT1的机制在于AMPK促进了SIRT1的激活因子NAD+的生成,并解除了DBC1对SIRT1活性及p53对SIRT1表达的抑制效应;而SIRT1则通过催化NF-κB、AP-1和组蛋白的去乙酰化反应而降低转录因子活性、恢复染色质致密构象,这可抑制炎症相关基因的转录。此外,AMPK激活剂及临床常用降糖药二甲双胍均可通过激活AMPK而在多种炎症相关性疾病模型中发挥有效保护作用。因而,AMPKSIRT1通路有望成为抗炎治疗的新靶点。 代洁 张晓明 林玲 艾青 张力关键词:腺苷酸活化蛋白激酶 炎症 能量代谢 二甲双胍对内毒素性肝损伤的保护效应与过氧化氢酶的关联性研究 2015年 目的本实验在前期发现二甲双胍可减轻脂多糖/右旋半乳糖胺诱导的内毒素性肝损伤的基础上,进一步探讨二甲双胍保肝效应与过氧化氢酶的可能关联。方法雄性Balb/c小鼠经腹腔注射脂多糖/右旋半乳糖胺诱导急性肝损伤,随后检测二甲双胍对肝内过氧化氢酶活性的影响并观察过氧化氢酶抑制剂氨基三唑可否阻断二甲双胍对肝损伤的保护效应。结果二甲双胍处理可提高脂多糖/右旋半乳糖胺暴露小鼠肝内过氧化氢酶活性、降低过氧化氢及丙二醛水平。过氧化氢酶抑制剂氨基三唑可明显消除二甲双胍对模型小鼠肝内过氧化氢酶活性的增强作用,但氨基三唑仅能部分消除二甲双胍对过氧化氢水平的抑制作用,氨基三唑不能消除二甲双胍对丙二醛生成、血浆丙氨酸氨基转移酶和天冬氨酸氨基转移酶升高的抑制效应,氨基三唑也不能消除二甲双胍对模型小鼠肝组织病变的改善效应。结论本实验结果提示二甲双胍可增强脂多糖/右旋半乳糖胺暴露小鼠肝组织内过氧化氢酶活性,但这一效应在二甲双胍的保肝效应中不具有重要意义。 艾青 代洁 贾梦颖 景玉平 葛璞 林玲 张力关键词:二甲双胍 过氧化氢酶 氧化应激 肝损伤 脂多糖 过氧化氢酶:二甲双胍药理效应新靶点? 被引量:1 2015年 降糖药二甲双胍(MET)具有降糖、抗炎等多种药理学效应,这些效应主要依赖于腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)。但我们近期发现MET也可通过AMPK非依赖的方式直接结合过氧化氢酶(CAT)并增强CAT活性。我们推测这可能是MET发挥效应的新机制,并在小鼠内毒素性肝炎模型上开展了系列研究。结果发现:MET在减轻内毒素性肝炎的同时可增强肝内CAT活性、且CAT在内毒素性肝炎中发挥保护效应,但CAT抑制剂并不能消除MET对内毒素性肝炎的保护效应,MET激活CAT的效应在内毒素性肝炎中无重要药理意义。因而,CAT是否为MET药效新靶点有待进一步研究。 乐波 葛璞 艾青 林玲 张力关键词:二甲双胍 过氧化氢酶 肝炎 炎症