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肿瘤相关成纤维细胞通过分泌IL-6促进非小细胞肺癌的生长被引量：2: 2013年; 目的探究肿瘤相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)对非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)生长的影响及可能机制。方法分离NSCLC患者CAF及对照正常成纤维细胞(normal fibroblasts,NF),体外观察CAF和NF对肿瘤细胞生长的影响,检测其分泌的细胞因子白介素-6(interleukin-6,IL-6)的变化,MTT法检测IL-6对肿瘤细胞生长的影响;裸鼠接种人肺腺癌PC9细胞,同时接种CAF或NF,观察成纤维细胞对肿瘤生长具有影响。结果 CAF能够在体外明显促进PC9细胞的增殖,CAF上清中IL-6表达明显增高,IL-6可促进肿瘤细胞的增殖;移植瘤模型进一步证实CAF对肿瘤生长的促进作用。结论 CAF可通过高分泌IL-6促进NSCLC的增殖。; 刘明谢勉陈如冲; 关键词：非小细胞肺癌肿瘤相关成纤维细胞白介素-6

TGF-β1介导的上皮-间质转分化在Gefitinib耐药中的作用被引量：2: 2013年; 目的调查上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)在非小细胞肺癌(non-small cell lungcancer,NSCLC)患者接受吉非替尼(Gefitinib)治疗反应性中的作用及机制。方法突变富集PCR法检测NSCLC患者EGFR突变状况;免疫组化法检测癌组织中上皮钙粘蛋白(E-cadherin)和纤维连接蛋白(Fibronectin)的表达情况,探讨EMT与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)治疗敏感性的关系。体外选取人肺腺癌细胞系PC9细胞,经TGF-β1反复处理4周,观察细胞形态学变化;MTT检测TGF-β1处理后细胞对Gefitinib敏感性的影响;Western blot验证EMT相关标记蛋白表达变化并检测EGFR信号通路下游蛋白的变化。结果 43例NSCLC标本中,EGFR 19、21外显子突变率为58.14%(25/43)。具有EGFR基因突变的肿瘤E-cadherin的表达水平显著高于EGFR野生型(70.00%vs 30.00%,P<0.05)。接受Gefitinib总体有效率为46.51%(20/43),具有E-cadherin阳性表达的患者治疗反应性明显好于Fibronectin阳性的患者(65.00%vs 30.43%,P<0.05)。TGF-β1可诱导PC9细胞向间质型细胞形态转化,上调Fibronectin的表达;与亲本PC9细胞相比,TGF-β1处理的细胞对Gefitinib的敏感性下降(P<0.05);这种敏感性的下降伴随着AKT和STAT3的持续活化。结论 EMT在EGFR-TKI耐药中发挥着重要作用,TGF-β1诱导的EMT可影响PC9细胞对Gefitinib的敏感性,这种效应可能是通过持续活化AKT和STAT3而发挥作用。; 刘明任敦强郑丽霞于宝丹徐军; 关键词：肺肿瘤 TGF-Β1 上皮-间质转化表皮细胞生长因子受体耐药

病毒性心肌炎差异表达蛋白MYL4的筛选鉴定及表达研究被引量：1: 2013年; 目的:调查心肌肌球蛋白轻链4(myosin light polypeptide 4,MYL4)在病毒性心肌炎损伤中的作用。方法 :随机将Balb/c小鼠分为实验组(n=30)和对照组(n=10),实验组用于建立柯萨奇病毒B3病毒性心肌炎小鼠模型,分别在病毒感染后第3、7、14天留取心脏及血清标本。利用差异蛋白质组学的方法鉴定了部分的病毒性心肌炎差异表达蛋白,并对其中一个分子MYL4在病毒性心肌炎发病中的作用进行研究。结果:质谱鉴定6个差异表达分子分别为:MYL4、热休克蛋白B1、异柠檬酸脱氢酶a亚单位、电压依赖的阴离子通道蛋白、蛋白酶体a亚单位1型和巨噬细胞封端蛋白。Western blot及ELISA验证发现MYL4在病毒性心肌炎小鼠心脏组织及血清中表达明显升高(P<0.01),且ELISA结果显示MYL4的表达与疾病严重程度呈正相关(r=0.97,P<0.00)。结论:MYL4在病毒性心肌炎组织及血清中表达升高,参与了病毒性心肌炎的发生发展。; 刘明许心舒乔东访汪冠三郑丽霞王慧君; 关键词：柯萨奇病毒B3 心肌炎蛋白质组学

尿激酶型纤溶酶原激活物抑制剂1参与非小细胞肺癌的侵袭与转移被引量：1: 2015年; 目的：探讨尿激酶型纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的表达与非小细胞肺癌（NSCLC）的浸润转移的关系。方法应用免疫组化的方法,观察68例 NSCLC 患者标本中 PAI-1在肺癌组织中的表达及细胞定位,分析其与肺癌病理类型、分期、转移的关系。检测 PAI-1在 NSCLC 细胞系中的表达,分析其与转移相关分子基质金属蛋白酶9的关系,观察细胞因子复合物 Cytomix（TGF-β1＋IL-1β＋IFN-γ）刺激 A549细胞后 PAI-1的变化及 PAI-1 siRNA 转染对其侵袭能力的影响。结果在 NSCLC 组织标本中,PAI-1的表达主要分布于细胞胞浆,部分可为细胞膜或细胞核,表达可见于肿瘤细胞、间质成纤维细胞、血管内皮细胞及部分巨噬细胞,阳性表达率分别为64.7%、44.1%、25.0%、22.1%（P 〈0.01）。PAI-1高表达多见于Ⅱ～Ⅲ期、有远处转移的肺癌患者。PAI-1在不同 NSCLC 细胞系具有不同的表达水平,且与转移相关蛋白基质金属蛋白酶9的表达一致。Cytomix 刺激可导致 PAI-1表达的上调,使A549细胞转分化为具有侵袭性的梭形细胞,而给予 PAI-1 siRNA 能抑制该表型的出现。结论 PAI-1在肺癌组织中高表达,提示其在肿瘤发生过程中发挥一定的作用,其不同的表达模式提示其不同的功能需要,PAI-1的表达与转移密切相关。; 刘明周承志欧阳铭; 关键词：非小细胞肺癌纤溶酶原激活物抑制剂1

间充质干细胞在肺纤维化治疗中的应用及机制: 2015年; 肺纤维化是一种以间质性肺纤维化伴有肺功能的下降及呼吸衰竭为特征的肺疾病,是许多肺部疾病的终末结局.患者病情重,病死率高,临床上尚缺乏有效的治疗药物[1-2].肺纤维化的典型特征为肺泡上皮细胞损伤及激活,间质性炎症、成纤维细胞增殖、细胞外基质胶原沉积,同时伴有自身免疫异常[3-4].因此,调节异常的自身免疫炎症,靶向异常增殖的成纤维细胞,同时诱导功能性肺上皮细胞修复,是有效控制肺间质纤维化进展的关键环节.; 刘明徐军; 关键词：治疗药物间充质干细胞成纤维细胞增殖上皮细胞损伤自身免疫异常肺间质纤维化

间质性肺疾病811例临床特征分析被引量：8: 2020年; 目的探讨811例间质性肺疾病(ILD)患者的临床特征。方法纳入2008年10月~2018年10月于深圳大学总医院和广州医科大学附属第一医院住院的ILD患者811例,回顾性分析其发病特点、临床表现及病因。结果811例患者中,ILD起病时表现为咳嗽686例(84.6%),咳少许黏痰578例(71.3%),气促508例(62.6%),逐渐出现气促206例(25.4%),肺部听诊可闻及Velcro啰音513例(63.3%),出现体重减轻190例(23.4%)。由自身免疫紊乱引起的间质性肺疾病397例(49.0%),其中结缔组织相关性间质性肺疾病(CTD-ILD)234例(28.9%),具有自身免疫特征的间质性肺炎(IPAF)147例(18.1%),其他原因16例(2.0%)。CTD-ILD中,最常见的为皮肌炎相关性ILD(71例,30.4%)和类风湿关节炎相关性ILD(68例,29.1%),其次为干燥综合征相关性ILD(25例,10.7%)和重叠性结缔组织病相关性ILD(22例,9.4%),少见为系统性红斑狼疮相关性ILD(11例,4.7%)。特发性肺纤维化(IPF)144例(17.8%),特发性间质性肺炎(IIP)105例(12.9%),其他已知原因68例(8.4%),未能明确原因97例(12.0%)。IPF患者中女性患者比例低于非IPF患者,IIP患者中女性患者比例低于非IIP患者(P<0.05)。CTD-ILD患者平均发病年龄为(54.8±12.3)岁;IPAF患者平均发病年龄为(56.4±11.6)岁;IPF患者平均发病年龄为(60.3±10.4)岁;IIP患者平均发病年龄为(61.1±9.9)岁。结论咳嗽和气促是ILD的常见临床症状,自身免疫紊乱是ILD的主要病因,IPF和IIP中男性患者多见。; 赵稳汪延生余治奇王小凡周霞樊铭佳徐军刘明; 关键词：间质性肺疾病年龄结缔组织病

人脐带间充质干细胞外泌体免疫调节功能的研究被引量：19: 2015年; 目的探讨人脐带间充质干细胞（hUC-MSCs）分泌的外泌体（exosomes）的免疫调节能力.方法分离培养hUC-MSCs,收集第3代hUC-MSCs上清,提取外泌体,Western印迹检测其表面特异标志CD81、CD9的表达,BCA法测定浓度;不同浓度外泌体与CD3/CD28单抗刺激的正常人外周血单个核细胞（PBMC）作用72 h,流式检测作用前后Th17和Treg细胞的比例变化,检测对CD4^＋T、CD8^＋T细胞增殖能力的影响,ELISA检测干扰素（IFN）-γ、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）、转化生长因子β1（TGF-β1）的水平变化.结果 hUC-MSCs外泌体高表达CD9、CD81,可明显抑制CD4＋T和CD8＋T细胞的增殖,升高CD4^＋ CD25^＋ FoxP3^＋ Treg细胞比例,经CD3/CD28单抗刺激后CD45＋ CD4^＋ Ki67^＋和CD45^＋ CD8^＋ Ki67^＋细胞比例为85.3％±5.6％和72.6％±6.3％,同时升高PBMC分泌的TGF-β1水平,降低IFN-γ、IL-6、TNF-α的水平（均P＜0.05）.结论 hUC-MSCs分泌的外泌体具有免疫调节功能,有望成为一种免疫治疗的新选择.; 刘明汪劲松刘沐芸胡祥徐军; 关键词：间充质干细胞脐带外泌体免疫

自噬在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药中的作用: 2014年; 目的探讨自噬在表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinases inhibitor,EGFR-TKI)耐药中的作用。方法浓度递增筛选法诱导非小细胞肺癌PC9细胞株对erlotinib耐药,Western blot检测自噬相关分子LC3B、P62、Beclin1的表达,观察自噬抑制剂氯喹(chloroquine,CQ)PC9及其耐药细胞株敏感性的影响,Western blot检测P-ERKl/2、P-AKT蛋白的表达情况。结果成功诱导对erlotinib耐药的细胞株PER,其IC50为(9.6±2.1)μmol/L,是亲本PC-9细胞的192倍,且自噬相关分子LC3B、P62、Beclin1的表达明显增高。CQ可显著提高erlotinib对PC9和PER细胞的敏感性。P-ERKl/2、P-AKT在耐药PER细胞株中持续活化,联合给予自噬抑制剂CQ则可部分恢复erlotinib对P-ERKl/2、P-AKT信号的抑制作用。结论自噬参与了EGFR-TKI耐药的发生,联合自噬抑制剂和EGFR-TKI有望成为克服耐药的新策略。; 刘明周承志郑丽霞欧阳铭; 关键词：自噬表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药肺癌

非小细胞肺癌EGFR-TKI再治疗反应临床观察及机制探讨被引量：6: 2014年; 目的:观察非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者使用表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI)初始治疗失败后,经过一段时间的间歇期,再次应用EGFR-TKI治疗的临床疗效,并探讨其可能的分子机制。方法:回顾性分析2008-12-01-2012-05-30,我院19例初始用EGFR-TKI治疗失败后停止一段时间并再次应用EGFR-TKI治疗的NSCLC患者的临床资料。采用小剂量递增的方法,体外诱导EGFR-TKI耐药的细胞模型,研究"治疗再反应"现象可能的分子机制。结果:19例NSCLC患者中47.4%(9/19)再次应用EGFR-TKI仍可获得疾病控制,其中PR为15.8%(3/19),SD为31.6%(6/19)。同时,体外诱导的耐药细胞株经顺铂治疗2个月后,再次给予厄洛替尼(Erlotinib)治疗,抑制率由3%升高至15%,P<0.05,再次显示了部分的有效性。蛋白质印迹法检测自噬相关分子LC3B发现,耐药细胞株LC3B表达增加,再次Erlotinib治疗后LC3B表达水平相对未处理细胞明显下调。结论:EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者经过一段时间的间歇期再次应用EGFR-TKI,部分患者仍可获得较满意的疾病控制,该效应可能与细胞自噬有密切关系,这种再治疗反应有望成为NSCLC的一种有效治疗策略。; 刘明卢梦璇周承志周倍贤欧阳铭徐军; 关键词：肺肿瘤表皮生长因子受体吉非替尼厄洛替尼药物耐受

肺纤维化急性加重患者短期内死亡危险因素分析被引量：3: 2020年; 目的探讨特发性肺纤维化(IPF)患者和结缔组织病相关性纤维化间质性肺疾病(CTD-fILD)患者急性加重(AE)的短期内死亡的危险因素。方法回顾性分析2017年10月—2019年9月在深圳大学和广州医科大学附属第一医院住院的25例AE-CTD-fILD和26例AE-IPF患者临床信息,Kaplan-Merier法对两组患者进行生存分析,Cox回顾分析年龄、性别、吸烟、白细胞总数、C反应蛋白、红细胞沉降率及肿瘤指标在急性加重患者死亡中的作用。结果与AE-CTD-fILD比较,AE-IPF患者组男性比例、年龄、吸烟比例较高,红细胞沉降率较低(24/26 vs 10/25,P<0.001;63.77±9.97 vs 58.00±10.32,P=0.048;16/26 vs 9/25,P=0.02;28.07±29.45 vs 64.35±40.34,P=0.002);90天内,26例AE-IPF患者11例死亡,25例AE-CTD-fILD患者5例死亡,死亡率无明显差异(42.3%vs 20%,P=0.073);Cox回归分析显示,白细胞计数是AE-IPF和AE-CTD-fILD患者的死亡危险因素(HR=1.305,P=0.001;HR=1.529,P=0.009);CA15-3是AE-IPF患者死亡危险因素(HR=1.015,P=0.005)。结论急性加重IPF和CTD-fILD患者短期内死亡风险相似,白细胞计数及外周CA15-3水平可能是肺纤维化急性加重患者短期内死亡的危险因素。; 赵稳王延生周霞王小凡吴德阳熊淑琪徐军刘明; 关键词：特发性肺纤维化急性加重

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