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血管紧张素Ⅱ通过NADPH氧化酶源性氧化应激促进肾小球系膜细胞单核细胞趋化蛋白1表达被引量：3: 2009年; 目的探讨氧化应激在血管紧张素（Ang）Ⅱ诱导的系膜细胞单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）表达中的作用。方法体外培养人肾小球系膜细胞，应用即时定量PCR检测MCP-1表达；荧光探针2，7-二氯二氢荧光素乙酰乙酸（DCFDA）检测细胞内活性氧的产生；化学发光法检测尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性；Western blot检测p47^phox和p67phox膜转位。24只雄性C57BL／6小鼠随机分为三组：正常对照组、模型组和夹竹桃麻素治疗组。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测尿中8-isoprostane和白蛋白水平。结果AngⅡ呈剂量依赖性诱导MCP-1表达，100nmoL／L AngⅡ诱导的MCP-1表达是对照组的3．56倍。AngⅡ呈时间依赖性和剂量依赖性促进系膜细胞活性氧产生。AngⅡ刺激3min，系膜细胞内活性氧产生明显增加，至60min达到高峰。1、10和100nmol/L AngⅡ刺激60min，活性氧产生分别是对照组的1．82、2．92和4．08倍。AT1R拮抗剂氯沙坦完全阻断AngⅡ诱导的活性氧产生，而AT2R拮抗剂PD123319无抑制作用。NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素和二联苯碘几乎完全阻断AngⅡ诱导的活性氧产生，而线粒体复合体Ⅰ抑制剂鱼藤酮、黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌醇、环氧化酶抑制剂吲哚美辛、脂氧化酶抑制剂去甲二氢化愈创木酸、细胞色素P450氧化酶抑制剂酮康唑以及一氧化氮合成酶抑制剂N-硝基-L-精氨酸甲酯（L—NAME）对AngⅡ诱导的活性氧产生均无明显影响。AngⅡ显著刺激NADPH氧化酶活化及p47phox和p67phox膜转位。氯沙坦、乙酰半胱氨酸（NAC）、夹竹桃麻素和二联苯碘阻断AngⅡ诱导的MCP-1表达。AngⅡ灌注后尿中8-isoprostane、白蛋白排泄及肾组织中MCP-1表达分别是对照组的5．45、16．65和2．50倍；肾组织中NADPH氧化酶活性以及p47phox和p67phox膜转位分别是对照组的2．69、2．97和2．67倍。NADPH氧化酶抑制剂夹竹桃麻素�; 陈颖张爱华黄松明丁桂霞张维真鲍华英吴红梅陈荣华; 关键词：肾小球系膜细胞趋化因子CCL2

氧化应激介导的Ras-ERK信号通路活化参与醛固酮诱导的肾小球系膜细胞增殖被引量：3: 2012年; 目的探讨氧化应激介导的Ras-胞外信号调节激酶（ERKl／2）信号通路活化在醛固酮（ALDO）诱导的系膜细胞增殖中的作用。方法体外培养人肾小球系膜细胞，应用^3H-胸腺嘧啶（^3H-TdR）掺人法和细胞计数测定系膜细胞增殖；Western印迹检测Ki．RasA、c-Raf、MEKl／2和ERKI／2活化。结果ALDO可显著促进系膜细胞增殖，抗氧化剂乙酰半胱氨酸（NAC）、过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）显著抑制ALDO诱导的系膜细胞增殖（均P〈0．01）。ALDO刺激系膜细胞3h，活化的Ki-RasA、c．Raf、MEKl／2和ERKl／2表达显著增强，分别是对照组的4．05倍、3．62倍、4．52倍和3．40倍（均P〈0．01）。抗氧化剂NAC几乎完全阻断ALDO诱导的Ki．RasA、c-Raf、MEKl／2和ERKl／2活化（均P〈0．01）。Ki．RasAsiRNA可呈浓度依赖性降低系膜细胞Ki．RasA表达，并显著抑制ALDO诱导的Ki-RasA活化及系膜细胞增殖（P〈0．01）。c-Raf抑制剂GW5074和MEKl／2抑制剂PD98059亦显著抑制ALDO诱导的系膜细胞增殖，其抑制率均达到65％（P〈O．01）。Ki-RasAsiRNA不能降低ALDO诱导的磷酸肌醇．3激酶（P13K）磷酸化。联合应用P13K抑制剂LY294002和MEKl／2抑制剂PD98059可完全阻断ALDO诱导的系膜细胞增殖（P〈O．01）。结论ALDO可通过氧化应激活化Ki-RasA-C-Raf-MEK-ERK信号通路。同时阻断ERKl／2和P13K信号通路可完全抑制ALDO诱导的系膜细胞增殖。; 赵非黄松明丁桂霞陈颖韩媛张维真张爱华; 关键词：肾小球系膜细胞醛固酮胞外信号调节激酶

血管紧张素Ⅱ通过ROS—EGFR—JNK—AP-1信号通路诱导肾小球系膜细胞增殖被引量：1: 2008年; 目的探讨血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是否通过活性氧-表皮生长因子受体-c—Jun氨基末端激酶-活化蛋白1（ROS—EGFR—JNK-AP-1）信号通路诱导肾小球系膜细胞增殖。方法体外培养人肾小球系膜细胞，用AngⅡ（100nmol／L）、葡萄糖氧化酶（GO）（1U／L）、血管紧张素受体拮抗剂洛沙坦（10μmol／L）、乙酰半胱氨酸（NAC，10μmol／L）、NADPH氧化酶抑制剂apocynin（10μmol／L）、硫酸二亚苯基碘（DPI，10Ixmol／L）、EGFR阻断剂AGl478（10Ixmol／L）处理细胞。以未处理细胞为阴性对照。应用^3H-胸腺嘧啶（^3H—TdR）掺入法和细胞计数测定系膜细胞增殖；荧光探针2，7-二氯二氢荧光素乙酰乙酸（DCFDA）检测细胞内ROS的产生；Western印迹检测EGFR和JNK活化。结果Angμ（100nmol／L）可显著促进肾小球系膜细胞ROS产生，AngⅡ刺激60min，系膜细胞产生ROS是对照组2．26倍。AngⅡ可呈时间和剂量依赖性诱导系膜细胞EGFR磷酸化，AngⅡ刺激5min，EGFR活化明显增加，至30min达到高峰，随AngⅡ刺激剂量增加，EGFR活化亦显著增强，AngⅡ（100nmol／L）刺激30min，EGFR磷酸化是对照组的3．96倍。洛沙坦、NAC以及apocynin和DPI显著抑制AngⅡ诱导的EGFR磷酸化，同时AG1478几乎完全阻断AngⅡ诱导的系膜细胞增殖；洛沙坦、NAC、apocynin、DPI和AG1478显著抑制AngⅡ诱导的JNK活化。结论ROS-EGFR-JNK-AP-1信号通路参与AngⅡ诱导的肾小球系膜细胞增殖。NADPH氧化酶抑制剂和EGFR受体拮抗剂能显著抑制AngⅡ诱导的系膜细胞增殖，可能是一种新的治疗途径。; 黄松明张爱华丁桂霞张维真鲍华英吴红梅陈荣华; 关键词：系膜细胞 NADPH氧化酶表皮生长因子受体 C-JUN氨基末端激酶

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江苏省医学重点人才培养基金(RC2007015)

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