目的本论文以多核螯合Pt(II)抗肿瘤金属配合物为中心,重点开展了三氮螯合单功能三核铂(II)配合物的DNA结合及其抗肿瘤活性的研究工作。方法将30μM配合物[Pt3L1Cl3]Cl3(I)与0.09 m M的5’-GMP溶解在水中,37℃条件下孵化24 h,当反应进行到2 h和24 h时,取出反应液,利用电喷雾质谱方法检测反应产物;配制不同浓度比rb(drug-to-nucleotide ratio)的配合物[Pt3L2Cl3]Cl3(I)和配合物[Pt3L1Cl3]Cl3(II)与p UC19质粒DNA(200 ng)的反应液,37℃下避光孵化12 h,然后在1×TAE buffer(40 m M Tris acetate,1 m M EDTA)中,用1%琼脂糖凝胶电泳分析其在电泳中的迁移情况;配合物[Pt3L1Cl3]Cl3(I)和II的体外细胞毒活性用白血病细胞株(HL-60)、肺癌细胞株(A-549)和肝癌细胞株(BEL-7402)进行测试。结果电喷雾质谱方法检测反应产物时配合物[Pt3L1Cl3]Cl3(I)极易与5’-GMP快速反应,形成单加合物、双加合物以及三加合物,表明I与5’-GMP较强的结合能力;凝胶电泳实验中测定的配合物[Pt3L1Cl3]Cl3(I)、II的rb值分别为0.099和0.66,配合物[Pt3L1Cl3]Cl3(I)使DNA完全解旋所需浓度大大低于配合物[Pt3L2Cl3]Cl3(II);体外细胞毒活性测试,从测试结果来看,配合物[Pt3L2Cl3]Cl3(II)在浓度10-4M保持了较高的抗肿瘤活性,但是在10-5~10-8M范围内,I、II和顺铂对此细胞株几乎全无毒性,抑制率全部低于40%。结论三氮螯合单功能三核铂(II)配合物的DNA结合对提高药物在生物内的稳定性和降低不良反应有利。
