国家教育部博士点基金(2010-0072120050)
- 作品数：9 被引量：22H指数：3
- 相关作者：朱瑞新康廷国曹志伟刘琦康宏更多>>
- 相关机构：同济大学辽宁中医药大学上海海事大学更多>>
- 发文基金：国家教育部博士点基金国家自然科学基金中央高校基本科研业务费专项资金更多>>
- 相关领域：医药卫生理学自动化与计算机技术化学工程更多>>
- AT1受体的中药活性成分筛选模型及其作用机理研究
- 背景:心血管类疾病是中老年人的多发病,严重的危害人民身体健康。中医临床治疗此类疾病时多处以活血化瘀、益气扶正或平肝潜阳类药物,在临床中疗效显著。有资料进一步表明,AT1受体直接参与调节心脑血管生理变化,因此,本文从探寻治...
- 吴琼康宏王欢欢朱瑞新康廷国
- 关键词：AT1受体中药活性成分同源模建分子对接
- 文献传递
- 具有μ/δ双重功效的阿片受体激动剂中药成分筛选研究被引量：2
- 2014年
- 阿片类镇痛药作用于体内μ、δ和κ三种阿片亚型受体,是中重度疼痛的主要治疗药。目前临床上使用的阿片类镇痛药大多为μ受体激动剂,但易引起成瘾性、呼吸抑制等副作用。δ受体对μ受体介导的生理效应存在着明显的调节作用,可减少μ受体激动剂副作用的产生。因此,寻找具有μ/δ双重功效的先导化合物势必将为设计低毒副作用镇痛药物提供新的思路。借助于先进的分子模拟技术,该文首先分别构建了这两种受体激动剂的药效团模型。测试集阳性正确率(大于60%)和阴性正确率(大于90%)表明,模型具有较强的预测能力和合理性。由于从天然药物中寻找高效、低毒、无依赖性的镇痛新药已成为新的发展趋势,本课题选择在中药成分数据库中开展μ/δ阿片受体双激动剂先导化合物的虚拟筛选研究。运用空间多样性子集法,首先选取2 000个代表性中药成分作为候选分子。运用构建的2个药效团模型共同过滤,发现38个中药成分可作为潜在的μ/δ阿片受体双激动剂先导化合物。化合物与μ/δ阿片受体蛋白对接的结果显示化合物4、20、23、31、34、38与μ/δ阿片受体的结合活性较好,更有潜力作为μ/δ双重功效的阿片受体激动剂的先导化合物。其中,化合物23来源于小花木瓣树的树皮,小花木瓣树的树皮作为传统的镇痛药广泛地在非洲被使用,而化合物23有可能是其主要的镇痛成分。
- 王特朱瑞新田川吴平康廷国
- 关键词：阿片受体激动剂中药成分疼痛
- 基于配体、受体和复合物指纹的虚拟筛选方法比较被引量：3
- 2011年
- 近年来,作为基于配体和基于受体两种方法的补充,以复合物指纹为基础的药物筛选方法相关研究正受到广泛的重视.那么这种新兴的方法相对于传统方法在筛选结果准确率上是否具有优势?同时,由于复合物指纹可以通过复合物结构测定和将相应蛋白和配体进行分子对接两种方式获得,那么基于这两种方式获得的复合物指纹所得的筛选结果准确率是否有显著性差异呢?通过对一系列HIV-1蛋白酶复合物晶体结构同时进行基于配体的相似性搜索、分子对接传统的能量打分、基于复合物晶体结构的复合物指纹的相似性搜索和基于分子对接所得复合物结构的复合物指纹的相似性搜索的筛选比较,结果表明:(1)如果三种方法都是直接基于实验结构,那么复合物指纹和分子对接两种方法都因为是兼顾了受体和配体两个方面,准确率都要高于仅仅基于配体的方法;(2)实际运用中,通过实验测定所有复合物结构并不可行,因此需要进行分子对接才能大量的获得复合物结构并进一步生成相应的复合物指纹,令人兴奋的是,基于此种方式获得的复合物指纹与直接基于实验复合物结构获得的复合物指纹在筛选结果上并无显著性差异,从而可以作为实验复合物指纹筛选方法的有效补充.
- 黄琦康宏张端峰盛振刘琦朱瑞新曹志伟
- 关键词：药物筛选
- HIV-1蛋白酶抑制剂靶点的广谱性研究
- 背景:HIV-1蛋白酶是治疗艾滋病的主要靶点之一,然而其非常高的突变率成为了治疗该疾病的一大瓶颈。找到一种能有效预测对突变病毒株具有抗病毒能力的药物的方法,对于艾滋病的临床治疗将有很大帮助。为此,我们引入能够同时对多个蛋...
- 黄琦高军康宏刘琦曹志伟朱瑞新
- 关键词：人类免疫缺陷病毒广谱性
- IOPY/ISPY类HIV-1逆转录酶抑制剂的定量构效关系研究被引量：3
- 2011年
- C-5修饰的3-碘-4-芳氧基/芳硫基吡啶酮(IOPY/ISPY)类化合物是一类潜在的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂,特别是这类化合物因具有同时抑制野生型和突变型病毒株的特性,而受到更加广泛的关注.首先利用两套2D通用描述符同时构建了该类化合物的线性和非线性定量构效关系模型.结果表明这些模型都具有较好的预测能力,并且非线性模型较线性模型预测能力更好些.为了更好、更形象地描述逆转录酶抑制剂的特征,进一步结合三维定量构效关系(3D-QSAR)模型,以及SAReport分析对该类化合物同时抑制野生型和突变型病毒株的结构特征进行了分析,发现在对这类化合物进行结构修饰时,需要服从如下三条理论指导原则:(1)R基团中的正负电场分布情况对化合物的活性起着关键作用;(2)R基团最好具有芳香环或芳香杂环和(3)R基团的环结构上连接的取代基不宜太多.
- 朱瑞新王飞刘琦康廷国
- 关键词：定量构效关系非核苷类逆转录酶抑制剂HIV-1
- 具有质子泵双抑制机理中药成分筛选研究被引量：3
- 2013年
- 质子泵抑制剂能有效治疗胃酸相关疾病,目前上市及处于临床研究的药物有不可逆型和可逆型两种作用机理。如果一个先导化合物能够同时符合这两种作用机理,势必有望成为更加有效的质子泵抑制剂。借助于先进的分子模拟技术,该文首先分别构建了这两种作用机理的药效团模型。测试集阳性正确率(大于70%)和阴性正确率(大于90%)表明,模型具有较强的预测能力和合理性。由于70%的现有药物仍然直接或间接的来源于中药成分,因此,本课题选择在中药成分数据库中开展质子泵双抑制机理先导化合物的虚拟筛选研究。运用空间多样性子集法,首先选取1000个代表性中药成分作为候选分子。进一步运用构建的两个药效团模型共同过滤,发现26个中药成分可作为兼具不可逆型和可逆型双机理的先导化合物。其中化合物14来源于治疗胃脘疼痛的中药材九里香,为从分子水平解释中成药"三九胃泰"的作用机理提供了思路。本课题研究方法同样适用于其它疾病的中药成分筛选研究。
- 田川朱瑞新吴平王特曹志伟康廷国
- 关键词：质子泵抑制剂中药成分九里香三九胃泰
- 中药治疗非酒精性脂肪肝炎胰岛素抵抗研究进展被引量：1
- 2013年
- 非酒精性脂肪肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的一个重要病理阶段,可因持续性肝损伤导致肝纤维化,甚至发展成为肝硬化和肝癌。NASH的发病机制尚未完全明确,但普遍被认为与胰岛素抵抗、脂质代谢紊乱、氧化应激和脂质过氧化损伤等几大因素有关,而胰岛素抵抗被认为是NASH发病的中心环节。尽管当前仍没有能够彻底治愈NASH的有效药物,但是已不断出现相关预防与控制的药物。相对于西医而言,中医与复杂疾病之间存在更为匹配的关系,这使得中药在治疗NASH中更有优势。该综述重点论述了中医对NASH病因的解释,以及中药在NASH治疗方面,尤其胰岛素抵抗这一环节的研究进展。
- 田川朱瑞新吴平王特曹志伟康廷国
- 关键词：非酒精性脂肪肝炎胰岛素抵抗中医病因中药
- AT_1受体的中药活性成分筛选模型及其作用机理研究被引量：10
- 2012年
- 传统中药对治疗心血管类疾病疗效显著,例如钩藤、黄芪、益母草等在临床应用广泛.现代药理研究表明钩藤碱可以降压;黄芪中毛蕊异黄酮能舒张血管平滑肌、保护心脑血管;益母草碱可扩张微血管,改善血液流变异常,但它们分子层面作用机制尚不明确.首先以牛视紫红质蛋白为模板,模建出心血管疾病主要靶点AT1受体的三维结构.然后将AT1受体拮抗剂和中药活性成分与受体模型结合的作用方式进行了对比研究,据此提出了中药活性成分治疗心血管疾病的作用机理,并建立了AT1受体的中药活性成分筛选模型.结果表明:黄芪毛蕊异黄酮等中药活性成分能与AT1受体活性口袋中的残基发生氢键作用,结合方式与AT1受体拮抗剂相似.每一种AT1受体拮抗剂均与His183,Lys199,His256,Gln257,Ser105,Ser109,Tyr113,Asn200中多个发生氢键作用;黄芪毛蕊异黄酮与Try113,Lys199,Gln257,Ser105发生氢键作用.本研究从分子层面上阐释了一些中药活性小分子的治病机理,为进一步挖掘中药资源,研究AT1受体相关的心脑血管类药物,合理设计和筛选AT1受体的拮抗剂提供重要依据.
- 吴琼康宏王欢欢高军朱瑞新康廷国
- 关键词：AT1受体中药活性成分同源模建分子对接分子机理
- 关于中药小分子动力学模拟扩散系数的讨论被引量：1
- 2012年
- 文章对中药小分子动力学模拟扩散系数作了系统的研究。总结和归纳出普适的选择模拟时间的规律,并且解释了实际模拟时所出现的拖尾现象,为模拟中药小分子在生物体系中扩散打下了基础。
- 王欢欢吴琼朱瑞新康廷国
- 关键词：分子动力学拖尾现象
- 一种新的化合物指纹及其在药物筛选中的应用
- 2011年
- 相似性搜索技术在大规模药物筛选中有着广泛的应用,而作为其构成要素之一的化合物描述符,则在相似性搜索中起着至关重要的作用.但是迄今为止,尚未发现一种描述符能够全面的描述化合物.近来,融合不同结构描述符用于相似性搜索的研究屡见报道,不过由于这些描述符都源自化合物的结构,融合以后不仅不能保证对化合物进行更全面的描述,还带来严重的冗余现象.为此,根据哲学中对于一个事物的描述需要同时从本质与外延两个方面同时进行这一基本原理,构建了一个全新的化合物活性描述符:基因功能模块指纹(GO指纹),综合运用结构指纹(本质)和GO指纹(外延)来描述化合物.与将化合物基因表达直接构建的活性指纹不同,GO指纹不仅(1)降低了芯片数据的维度,避免了其维度高、相关性强、噪声大的问题;同时(2)拉近了描述符和化合物活性之间的距离.通过将GO指纹和结构指纹融合后用于化合物相似性搜索,结果表明新的描述符(1)使得结构和功能都相似的化合物之间的相似性更高;(2)而使得仅在单方面相似性较高的化合物得到有效排除.本研究为进行快速、高效、大规模的药物筛选提供了新的思路,这势必将提高药物筛选的结果,进一步加快新药研发和旧药新用的进程.
- 盛振黄琦康宏刘琦曹志伟朱瑞新
- 关键词：药物筛选
