张乐
- 作品数：35 被引量：304H指数：11
- 供职机构：解放军第302医院更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金北京市科技新星计划国家公益性行业科研专项更多>>
- 相关领域：医药卫生理学文化科学更多>>
- 二神丸不同提取部位温脾止泻的谱效关系研究被引量：21
- 2014年
- 目的阐明二神丸中药物炮制后(盐炙补骨脂+麸煨肉豆蔻)其不同提取部位的指纹图谱特征峰所代表的化学成分及其对温脾止泻药效贡献的大小,表征二神丸的药效物质基础。方法采用HPLC法建立二神丸不同提取部位的指纹图谱,以不同提取部位对番泻叶所致急性腹泻小鼠腹泻指数的影响研究其止泻作用,采用灰关联分析法建立其谱效关系。结果建立了二神丸不同提取部位的指纹图谱,相似度均大于0.90;二神丸温脾止泻的药效是多种成分共同作用的结果,各特征峰所代表的化学成分对其止泻药效贡献的大小顺序(按特征峰编号)为6号>18号>7号>20号>14号>21号>1号>25号>24号>23号>4号>3号>8号>11号。结论所构建的二神丸不同提取部位HPLC指纹图谱方法简单,重复性好,可为二神丸的质量评价提供参考;不同部位指纹图谱与其止泻药效之间有一定的对应关系,为进一步研究二神丸的炮制机制奠定了基础。
- 耿媛媛胡昌江潘新赵玲熊瑞张乐胡麟
- 关键词：谱效关系补骨脂肉豆蔻
- 酒精性肝病合并药物性肝损伤的代谢组表征和生物标志物研究被引量：5
- 2019年
- 随着社会经济的发展,在酒精性肝病(alcoholic liver disease,ALD)基础上发生药物性肝损伤(drug-induced liver injury,DILI)的问题日渐突出,然而ALD合并DILI(ALD-DILI)究竟是何者起主导作用时常难以界定,其损伤通路机制亦不完全清楚.本文对临床血清标本进行代谢组学表征发现,ALD-DILI在代谢组水平上与DILI整体类似(差异化合物60个),而与ALD相差较大(差异化合物1232个);对差异代谢物进行鉴定及代谢通路分析发现,相较于单纯的DILI,ALD-DILI患者体内胆汁酸、氨基酸、脂质合成分解等功能性损伤更严重,与本课题组前期观察的临床表型一致.进一步筛选到可用于区分DILI与ALD-DILI的4个候选生物标志物(Phosphatidate,Phosphatidylethanolamine,Taurolithocholate,3-Ketolactose),ROC曲线下面积均大于0.8;其中Phosphatidate分别与3-Ketolactose,taurolithocholate的峰面积比值具有更好的区分诊断效果,ROC曲线下面积分别达0.918和0.886,且比值法有利于降低样本处理与检测仪器等系统误差,能较好地辅助临床早期鉴别诊断有酒精性肝病的药物性肝损伤,并指导临床合理用药.
- 王肖辉景婧牛明卫璐戈刘晓熠涂灿柏兆方周元园张乐朱敬肖肖小河邹正升王伽伯
- 关键词：药物性肝损伤酒精性肝病代谢组学生物标志物
- 中药特异质肝损伤易感因素的代谢组学研究:以何首乌制剂为例被引量：22
- 2019年
- 药物特异质肝损伤的易感机制是当前临床毒理学研究的难点.本研究以何首乌制剂——润燥止痒胶囊为例,结合临床病例分析,采用代谢组学探讨其肝损伤可能的易感机制.病例分析表明润燥止痒胶囊相关肝损伤具有较典型的特异质属性,且与免疫异常活化有关.在正常小鼠上,灌胃润燥止痒胶囊对肝功能生化指标和肝组织病理无显著影响;在易感模型小鼠,免疫应激造模因素并未引起肝损伤表型,仅伴随肝组织少量炎性免疫细胞浸润,但从代谢组学可见组氨酸和丙氨酸等代谢通路显著上调(P<0.01)和色氨酸等代谢通路显著下调(P<0.01),提示代谢重编程可能是其肝损伤易感因素的重要内在机制;而在免疫应激易感因素基础上,灌胃润燥止痒胶囊引起了显著的肝损伤表型,并伴有肝组织大量炎性免疫细胞浸润和炎症反应,同时代谢组学上亦表现为花生四烯酸、亚油酸、甘油磷脂、胆汁酸等与炎症相关代谢通路的显著改变.综合提示代谢重编程可能是药物特异质肝损伤易感性的重要机制之一.基于易感因素相关的代谢紊乱通路,筛选发现了亚油酸、骨化二醇、18-羟基皮质酮等10个生物标志物可较好地识别易感模型动物(ROC分析中AUC均大于0.9),对临床识别易感人群具有潜在的应用价值.
- 周元园牛明涂灿卫璐戈葛斐林张乐王肖辉李春雨刘晓熠张雅铭唐怡肖小河王伽伯
- 关键词：何首乌易感因素免疫应激代谢组学
- 免疫应激介导的何首乌“九蒸九晒”炮制减毒作用及代谢组学研究被引量：29
- 2017年
- 基于免疫应激模型,研究何首乌经"九蒸九晒"炮制后对特异质肝损伤大鼠的代谢作用机制。将何首乌和制首乌的50%乙醇提取物单独灌胃或联合无毒剂量的脂多糖(LPS)给予SD大鼠,检测血清丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、天冬氨酸氨基转氨酶(AST),HE染色观察肝脏病理学改变,对比考察何首乌炮制前后单用或联合LPS的毒性差异。通过UPLC-QTOF/MS分析不同组别大鼠血浆样品的代谢轮廓谱,结合偏最小二乘判别法(OPLS-DA)的分析方法,研究何首乌经"九蒸九晒"炮制前后对特异质肝损伤大鼠血浆中内源性代谢物的影响,寻找何首乌炮制减毒的潜在生物标志物,将鉴定到的生物标志物输入KEGG数据库中构建代谢通路。结果显示,何首乌炮制前后单次灌胃(5.4 g·kg^(-1))对大鼠ALT和AST无显著影响,肝脏切片未见明显病理学改变;而相同剂量的何首乌和制首乌联合LPS给药后,何首乌组ALT和AST均显著升高(P<0.01),肝脏切片可见明显病理学改变,而制首乌组未出现肝损伤。主成分分析(PCA)结果显示,正常对照组、LPS组、LPS/制首乌组和LPS/何首乌组血清代谢物谱得到明显分离,发现并鉴定了10个与肝损伤相关的潜在生物标志物。推测这些生物标志物可能与鞘脂代谢、亚油酸代谢、甾类激素生物合成、半乳糖代谢、类固醇生物合成、细胞色素P450外源性物质代谢、嘧啶代谢、不饱和脂肪酸合成、初级胆汁酸合成,以及牛磺酸与亚牛磺酸代谢等10个代谢通路有关。故何首乌炮制减毒作用机制可能与调节这些代谢途径相关,以期为何首乌炮制减毒提供科学依据。
- 李春雨何琴唐进法沙孟晨涂灿张乐刘振兴王伽伯肖小河
- 关键词：何首乌免疫应激代谢组学通路分析
- 白术炒制过程中多糖和还原糖含量变化规律研究被引量：9
- 2016年
- 目的研究白术炒制过程中多糖和还原糖含量的变化规律,为阐述白术炮制原理、制定合理的白术炮制工艺和提高白术饮片质量标准提供参考依据。方法采用四川新荷花饮片公司稳定的炮制工艺制备白术炮制样品,炮制过程中每隔2min取样一次,共炮制2批麸炒样品和1批清炒样品。以葡萄糖为对照品,分别采用苯酚-浓硫酸法和3,5-二硝基水杨酸法（DNS法）测定白术饮片在炒制过程中多糖和还原糖含量的变化。结果白术在炒制过程中,随炮制时间延长,多糖含量逐渐增加,12min之后开始下降;还原糖含量整体呈增加的趋势,且12~16min之后增长率明显提高。结论白术在炒制过程中多糖和还原糖会发生转化和分解作用;炮制适当有利于白术多糖和还原糖的溶出。
- 潘欢欢刘飞张鑫陈美君张乐刘友平陈林陈鸿平
- 关键词：白术麸炒清炒多糖还原糖
- 基于类器官3D培养的何首乌易感物质肝毒性评价
- 采用液滴重叠法构建类器官3D培养模型,评价何首乌易感物质顺式二苯乙烯苷(cis-SG)的肝损伤作用.结果表明,相对于普通2D培养肝细胞模型,所构建的类器官3D培养模型的L02细胞和HepG2细胞白蛋白表达分别提高2.5倍...
- 李婷婷李瑞红刘振兴张乐王杰常乐陈志强施艳霞李春雨刘建红柏兆方王伽伯王韫芳柳娟肖小河
- 关键词：中药何首乌二苯乙烯苷
- 浅谈微波萃取技术与被提取中药的关系被引量：5
- 2007年
- 李小芳蒋蔚黄毅张乐
- 关键词：微波萃取技术
- 虎杖中白藜芦醇的酶法提取工艺研究被引量：10
- 2017年
- 目的:优选虎杖中白藜芦醇的酶法提取工艺。方法:采用单因素和正交试验,以白藜芦醇的含量和浸膏得率为评价指标,对白藜芦醇的酶法提取工艺进行优化。结果:酶解法提取白藜芦醇的最佳条件为:酶种类为纤维素酶,酶用量0.6%,酶解pH=5.0,酶解温度50℃,酶解时间36 h,酶解后的样品加入8倍量80%乙醇,85℃(药液微沸)提取3次,每次2 h。原药材中白藜芦醇的含量为0.459%,经酶解后白藜芦醇含量上升至1.773%,虎杖苷转移率为93.5%。结论:优选的酶法提取工艺为工业化大生产提供了基础。
- 陶明宝鄢玉芬张乐陈鸿平陈林刘友平
- 关键词：虎杖白藜芦醇酶法
- 制首乌中顺式二苯乙烯苷转化量与特异质肝损伤的相关性研究被引量：28
- 2017年
- 考察制首乌中易感物质顺式二苯乙烯苷(顺式-2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷,cis-SG)转化量与特异质肝损伤的相关性,并探讨其可能的安全限度。通过光照将制首乌50%乙醇提取液中反式二苯乙烯苷(反式-2,3,5,4'-四羟基二苯乙烯-2-O-β-D-葡萄糖苷,trans-SG)转化为cis-SG,得到不同转化量的样品,分别在正常大鼠和内毒素(2.8 mg·kg^(-1),iv)复制的易感性模型大鼠上给药(7.56 g·kg^(-1),ig),考察血浆生化指标、炎症因子及组织病理的改变等,比较大鼠肝损伤作用的差异。结果表明,所有制首乌样品在正常大鼠上均未引起肝损伤;在内毒素模型上,未光照、光转化cis-SG含量0.10%的制首乌样品均未见明显的肝损伤,而光转化cis-SG含量0.35%和0.70%的制首乌样品均引起明显肝脏病理改变,表现为肝细胞肿胀坏死、大量炎症细胞浸润,肝组织核转录因子-κB(NF-κB)p65表达量、细胞凋亡率均显著增加(P<0.05),同时血浆ALT、AST、TNF-α和IL-6含量均显著增加(P<0.05),过氧化物酶体增殖物激活受体-γ(PPAR-γ)含量显著降低(P<0.05)。同时,临床上制首乌引起肝损伤患者的余留药物含量分析发现,其cis-SG含量(>0.40%)均高于产地收集饮片(<0.10%)。综合实验评价和临床分析结果提示,易感物质cis-SG含量与制首乌特异质肝损伤存在一定的量-毒关系;为降低临床用药风险,初步建议可将cis-SG含量0.10%作为何首乌生产炮制过程的质控限度。
- 张乐柏兆方李春雨胡黄婉茵沙孟晨刘振兴何琴李雨萌刘友平肖小河王伽伯
- 关键词：制首乌
- 基于类器官3D培养的何首乌易感物质肝毒性评价被引量：21
- 2017年
- 采用液滴重叠法构建类器官3D培养模型,评价何首乌易感物质顺式二苯乙烯苷(cis-SG)的肝损伤作用。结果表明,相对于普通2D培养肝细胞模型,所构建的类器官3D培养模型的L02细胞和HepG2细胞白蛋白表达分别提高2.5和6.7倍;在第21天时,尿素生成水平分别提高8.3和15.5倍,且HepG2细胞构建的类器官模型显著优于L02细胞;相对于2D培养肝细胞模型,HepG2细胞构建的类器官模型的药物Ⅰ相和Ⅱ相代谢酶表达量显著上调,如CYP2C9、CYP3A4和CYP2D6表达上调分别为381.9、87.0和312.6倍,药物转运体相关基因也明显上调,提示所建立的类器官3D培养模型的肝脏合成和代谢功能显著优于普通2D培养肝细胞模型。肝毒性评价结果表明,相对于普通2D培养肝细胞模型,类器官3D培养模型可以更灵敏地评价对乙酰氨基酚等肝毒性阳性药物的毒性差异,且在类器官3D培养模型上重复给药评价的半数抑制浓度(IC_(50))值显著低于单次给药方式;何首乌易感物质cis-SG在普通2D培养肝细胞模型未检测到IC_(50),在类器官3D培养模型上单次给药方式的IC_(50)是肝毒性阳性药环孢霉素的1.9倍,而其光学异构体反式二苯乙烯苷(trans-SG)的IC_(50)比cis-SG高4.1倍,与前期整体动物水平的毒性强弱基本一致;cis-SG在类器官3D培养模型上多次给药方式的IC_(50)进一步降低,提示长期用药可能增大何首乌肝损伤风险。综上,何首乌易感物质cis-SG对类器官的肝毒性大于trans-SG;类器官3D培养模型可长期培养且保留更多的肝脏合成和代谢功能,适用于中药成分低浓度、长时间暴露产生肝毒性评价和机制研究。
- 李婷婷李瑞红刘振兴张乐王杰常乐陈志强施艳霞李朋彦李春雨刘建红柏兆方王伽伯王韫芳柳娟肖小河
- 关键词：中药何首乌二苯乙烯苷
