- EHEC群体感受器QseC拮抗策略
- 2015年
- 抗生素应用于感染治疗会不可避免地诱导细菌耐药,致使其临床应用面临严峻挑战.因此研制不诱导耐药的新型抗菌药物成为未来的新方向和热点.LED209是靶向于细菌群体感受系统（QS）的新型抗菌药物,本文报道了出血性大肠杆菌（EHEC）感染治疗的新策略.对于体外抗菌研究中,采用测定药物对细菌的最低抑菌浓度以及细菌生长曲线的方法评价了LED209的体外抑菌效果.对于体内抗菌研究方面,制作小鼠脓毒败血症模型,进而给予LED209进行治疗,记录小鼠生存率、脏器中菌落数以及观察脏器病理组织切片,来评价LED209的体内抗菌作用.结果显示,LED209在体外不抑制细菌的生长而在体内能明显提高小鼠生存率,降低感染小鼠脏器中的菌落数,改善脏器病理组织损伤.LED209在体外没有抑菌活性,不会造成细菌的选择性生长压力,不会诱导细菌耐药.在体内,LED209抑制细菌毒力因子表达,继而调控机体抗菌免疫应答效应发挥抗菌作用.这解释了抗细菌感染的新策略.
- 曲迪李明凯罗晓星
- 关键词：出血性大肠杆菌最低抑菌浓度脓毒败血症
- 新型抗多重耐药金葡菌化合物成药性研究
- 2015年
- 目的以感染率高、治疗困难、临床常见的多重耐药金黄色葡萄球菌为目标,研制出具有杀菌活性强、安全性高、成药性好的新型抗菌药物.方法在前期合成的多个系列共计153个新型香豆素类化合物基础上,利用红外光谱、核磁等技术进行结构鉴定.在培养的耐药金黄色葡萄球菌上检测最低抑菌浓度（MIC）;制.进一步检测其药代动力学参数和耐药性,并进行急性毒性和长期毒性等初步安全性评价.结果在多种耐药金黄色葡萄球菌标准株和临床菌株,药敏试验结果显示其中化合物14具有明显杀菌作用（MIC为4mg·L^-1）,而上述耐药菌株对临床常用抗生素不同程度耐药.在建立的耐药金葡菌致BALB/c小鼠感染模型,感染1h后给予化合物14,可以明显提高耐药金葡菌诱导的脓毒血症模型小鼠生存时间和生存率;明显降低小鼠血液、肝脏和肺脏内耐药细菌CFU,改善模型动物肝脏、肺脏等重要脏器的炎症损伤.透射电镜结果显示化合物14对细菌拟核区致密物质有明显作用,且这种改变与阳性对照抗生素左氧氟沙新存在差异.利用质谱仪iTRAQ定量分析技术,化合物14对耐药细菌精氨酸代谢通路关键酶的表达有明显抑制作用.♂SD大鼠灌胃给予14mg·kg^-1化合物14后,使用WatsonLIMS7-2按照非房室模型计算药代动力学参数,结果显示其达峰时间为4h,Cmax为（2.7±0.41）mg·L^-1,t1/2为10h.在药物敏感和耐药金葡菌,化合物14持续处理20d,经过10代后细菌未观察到耐药情况发生,最低抑菌浓度为4mg·L^-1.小鼠急性毒性试验结果显示其LD50为1270mg·kg^-1,大鼠长期毒性试验：SD大鼠每天灌胃给予化合物14（5,15和75mg·kg^-1）,共90d,低、中剂量组动物活动、外观及行为未见明显变化,无死亡情况发生,重要脏器无病理学无重量和器质性病理改变,高剂量组动物死亡率为15%,有皮下血肿和消化道出血病理改变.结论新型香豆素类�
- 李明凯侯征李靖周颖李汾曲迪罗礼阳贾敏罗晓星
- 关键词：细菌耐药香豆素最低抑菌浓度
- 肠出血性大肠杆菌群体感受系统拮抗策略抗菌机制研究
- 目的 研究LED209抑制肠出血性大肠杆菌(EHEC)群体感受器QseC后的体内外抗菌作用,并探寻其抗菌作用机理,寻求不诱导细菌耐药的抗菌新策略。方法 利用108CFU肠出血性大肠杆菌EHEC O157∶ H7野生菌株、...
- 曲迪李治罗礼阳李明凯罗晓星
- 关键词：肠出血性大肠杆菌巨噬细胞
- Exendin-4鼻腔给药对MCAO所致脑缺血/再灌注损伤具有神经保护作用
- 目的 研究GLP-1受体激动剂exendin-4鼻腔给药对MCAO所致小鼠脑缺血/再灌注损伤模型的神经保护作用。方法 C57 BL/6小鼠麻醉后经鼻腔给予exendin-4,连续给药7d后,进行MCAO损伤,再灌注24h...
- 张慧楠马雪孟静茹曲迪罗晓星
- RIP衍生物抑制葡萄球菌生物被膜形成的试验研究
- 目的：设计合成RNAⅢ抑制肽(RIP)衍生物,体内外实验研究其对金葡菌生物被膜抑制作用,为金葡菌生物被膜引起的相关感染提供试验依据.方法：体外利用结晶紫染色和扫描电镜观察的方法,评价RIP衍生物对金葡菌生物被膜的抑制作用...
- 周颖曲迪侯征薛小燕罗晓星
- 关键词：药物设计葡萄球菌生物被膜
- 文献传递
- Exendin-4鼻腔给药对MCAO所致脑缺血/再灌注损伤具有神经保护作用
- 2015年
- 目的研究GLP-1受体激动剂exendin-4鼻腔给药对MCAO所致小鼠脑缺血/再灌注损伤模型的神经保护作用.方法C57BL/6小鼠麻醉后经鼻腔给予exendin-4,连续给药7d后,进行MCAO损伤,再灌注24h后通过神经缺陷评分,TTC染色计算梗死体积,尼氏染色,westernblot检测凋亡蛋白评价神经保护作用.结果：Exendin-4经鼻腔给药后,迅速在脑内各脑区蓄积,明显改善了MCAO所致的神经缺陷,减少了缺血部位的梗死体积,明显下调缺血半暗区内Caspase-3的水平,减少皮层以及海马区损伤神经元的数量.而当脑内GLP-1受体被慢病毒包被shRNA沉默表达后,这一保护作用不复存在.结论Exendin-4鼻腔给药对MCAO所致脑缺血/再灌注损伤具有神经保护作用,该作用是通过直接激动脑内GLP-1受体所介导的.
- 张慧楠马雪孟静茹曲迪罗晓星
- 关键词：EXENDIN-4神经保护作用MCAO鼻腔给药EXENDIN-4WESTERNBLOT
- GLP-1受体介导脑缺血保护作用的“记忆效应”及机理研究
- 通过神经保护药物预防高危人群脑缺血发生至关重要。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体是广泛分布于中枢神经系统的G蛋白偶联受体,我们前期研究首次发现激动GLP-1受体能够产生长时程的神经保护作用,在其激动剂exendin-...
- 张慧楠马雪孟静茹曲迪王宁罗晓星
- 关键词：胰高血糖素样肽-1受体EXENDIN-4记忆效应脑缺血
- 文献传递
- EHEC群体感受器QseC拮抗策略
- 抗生素应用于感染治疗会不可避免地诱导细菌耐药,致使其临床应用面临严峻挑战.因此研制不诱导耐药的新型抗菌药物成为未来的新方向和热点.LED209是靶向于细菌群体感受系统(QS)的新型抗菌药物,本文报道了出血性大肠杆菌(EH...
- 曲迪李明凯罗晓星
- 关键词：出血性大肠杆菌最低抑菌浓度脓毒败血症
- RIP衍生物抑制葡萄球菌生物被膜形成的试验研究
- 目的设计合成RNAⅢ抑制肽(RIP)衍生物,体内外实验研究其对金葡菌生物被膜抑制作用,为金葡菌生物被膜引起的相关感染提供试验依据。方法体外利用结晶紫染色和扫描电镜观察的方法,评价RIP衍生物对金葡菌生物被膜的抑制作用和形...
- 周颖曲迪侯征薛小燕罗晓星
- 关键词：葡萄球菌生物被膜
- 文献传递
- 肠出血性大肠杆菌群体感受系统拮抗策略抗菌机制研究
- 2016年
- 目的研究LED209抑制肠出血性大肠杆菌(EHEC)群体感受器Qse C后的体内外抗菌作用,并探寻其抗菌作用机理,寻求不诱导细菌耐药的抗菌新策略。方法利用108CFU肠出血性大肠杆菌EHEC O157:H7野生菌株、EHEC O157:H7的群体感受器Qse C缺陷菌感染BALB/c小鼠(8~10只/组),并使用5,10和20 mg·kg-1的Qse C抑制剂LED209进行治疗,观察并计数小鼠生存率以及感染小鼠脏器中细菌菌落数(CFU),评价LED209的体内抗菌活性;使用氯磷酸脂质体清除小鼠巨噬细胞后进行腹腔感染,评价EHEC感染时巨噬细胞发挥的保护作用;建立巨噬细胞和EHEC O157:H7野生菌株、EHEC O157:H7的Qse C缺陷菌的共培养模型,使用透射电镜以及流式细胞仪观察及检测LED209对巨噬细胞吞噬细胞功能的影响。提取感染后巨噬细胞中的蛋白,使用Western blotting检测NLRP3-caspase-1介导的炎性复合体的活化程度以及MMP12的表达,使用平板计数法评价巨噬细胞的菌落数,评价巨噬细胞胞内杀菌活性。结果 EHEC O157:H7群体感受抑制剂LED209能够增加感染小鼠生存率,且具有显著的剂量关系,20 mg·kg-1LED209能够提升感染小鼠生存率至60%,并降低小鼠肝、脾、肺、肾中的菌落数,具有体内保护作用;清除小鼠腹腔巨噬细胞后,LED209治疗组与对照组相比小鼠生存率无差异,即巨噬细胞介导群体感受抑制剂的体内保护作用。体外感染巨噬细胞后,LED209 200μmol·L-1能增加巨噬细胞对细菌的吞噬作用,且能增加NLRP3-caspase-1炎性复合体的活化以及巨噬细胞金属基质蛋白酶MMP12的表达水平,降低巨噬细胞中菌落数。结论 LED209抑制EHEC的群体感受器后可以增强巨噬细胞对细菌的吞噬作用;增强巨噬细胞中NLRP3-caspase-1介导的炎性复合体的活化,增加MMP12的表达从而发挥胞内杀菌作用。
- 曲迪李治罗礼阳李明凯罗晓星
- 关键词：肠出血性大肠杆菌巨噬细胞
