药物的靶向性以及体内长效循环特性对于药物在病灶部位的累积和疗效发挥着至关重要的作用.本研究设计合成了长循环双靶向重组蛋白药物偶联体RPDC-L(long-circulated dualtargeted recombinant protein drug conjugate),用于抗肿瘤治疗.RPDC-L包含4个部分,分别是靶向人表皮生长因子受体2(HER2)的anti-HER2纳米抗体、整合素受体αvβ_(3)的多肽配体RGD、白蛋白结合域以及小分子化疗药物阿霉素.其中,anti-HER2纳米抗体和RGD多肽提供肿瘤靶向功能;白蛋白结合域通过结合血液中的白蛋白,赋予药物较长的体内循环时间;化疗药物阿霉素通过酸响应聚乙二醇-腙键连接子与重组蛋白偶联,在微酸性的肿瘤微环境中通过pH响应性释放,进行肿瘤杀伤.与非长循环双靶向重组蛋白相比,融合表达白蛋白结合单元后,长循环双靶向重组蛋白在小鼠体内的半衰期时间提升到了1.51倍.与抗肿瘤药物阿霉素偶联后,药物在肿瘤组织中的累积提升到了1.6倍.体内抗肿瘤试验表明,RPDC-L实现安全高效的抗肿瘤效果,肿瘤抑制率达到78.4%,是非长循环双靶向重组蛋白药物偶联体的1.50倍.
