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红景天苷及其类似物抗缺氧药效团模型的构建及可靠性验证被引量：1: 2023年; 目的构建红景天苷及其类似物抗缺氧药效团模型,为红景天苷类似物的结构优化提供理论依据。方法搜集实验室前期合成的具有抗缺氧活性的红景天苷类似物,分析相对活性,构建小分子数据库,进行构象搜索;选择红景天苷和数据库中活性最好的2个化合物作为模板分子,将其最低能量构象叠合后保留最佳叠合模式,识别药效特征基团并构建药效团模型。检索文献报道具有抗缺氧活性的红景天苷类似物,构建小分子数据库,进行构象分析。基于药效团模型对两个小分子构象库进行验证性搜索,验证其可靠性。结果构建红景天苷及其类似物小分子数据库Salidroside Analogue-MDB,包含129个化合物,得到小分子构象库Salidroside Analogue-CDB;选择红景天苷、LN-22和CH-1为模板分子,构建了一个五点药效团模型;在Salidroside Analogue-CDB进行验证性搜索,检出率为100%。构建红景天苷类似物S01、N03和SalA-4g构象库SNS-CDB,进行验证性搜索,3个化合物都命中。结论构建的红景天苷及其类似物抗缺氧五点药效团模型比较可靠,可为后续研究提供一定理论支撑。; 肖泽云李雅潇李凯李霞王越李灵芝; 关键词：抗缺氧药效团模型

化学合成的HIV-1逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂研究进展被引量：5: 2018年; 近年来,单组分多靶点抗Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)药物的研发成为热点,已发现的多靶点抑制剂以针对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)和整合酶(integrase,IN)的双靶点抑制剂居多,特别是作用于非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTI)作用位点和IN活性位点的双靶点抑制剂[简写为:RT(NNRTI)/IN]种类繁多,现将对其中化学合成的HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂研究进展进行综述。; 康家雄朱江李爱秀肖泽云肖泽云; 关键词：逆转录酶整合酶

抗HIV中药复方的优选及其小分子数据库的构建和类药性分析被引量：3: 2019年; 目的优选抗HIV中药复方,通过复方小分子数据库的构建和类药性分析,为复方抗HIV活性分子研究奠定数据库基础。方法查阅文献和国内专利搜集抗HIV中药复方,优选复方确定研究对象,在中药系统药理学数据库和分析平台(traditional chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)分别下载该复方单味中药化学成分,构建复方小分子数据库,并基于"Lipinski规则"进行类药性分析。结果检索得到48个抗HIV复方,其中单味中药组成明确的复方有11个,优选双黄连粉针剂为研究对象,构建双黄连粉针剂复方小分子数据库,命名为SHLMD,包括481个化合物,包含萜类(121个)、黄酮类(61个)、苯丙素类(31个)和有机酸及其酯类(23个)等11类化合物,以萜类和黄酮类化合物居多。基于"Lipinski规则"筛选得到323个化合物,组成的新数据库命名为Lipinski-SHLMD。结论双黄连粉针剂是适合优先展开研究的抗HIV中药复方,构建的SHLMD为双黄连粉针剂的分子研究奠定了数据库基础,利用"Lipinski规则"初筛突出了研究重点。; 肖泽云李爱秀李凯康家雄; 关键词：艾滋病中药复方双黄连粉针剂

TNK-651和GS-9137融合型HIV-1RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的分子作用机制研究: 2018年; 【目的】揭示6-苄基-1-[(苄氧基)甲基)]-5-异丙基尿嘧啶(6-benzyl-1-[(benzyloxy)methyl]-5-isopropyluracil,TNK-651)和埃替格韦(elvitegravir,GS-9137)融合型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的非核苷类抑制剂(non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)作用位点和整合酶(integrase,IN)活性位点的双靶点抑制剂RT(NNRTI)/IN与RT和IN的结合模式及分子作用机制。【方法】分别对选取的7个RT、11个IN复合物晶体结构中的底物分子进行相似性分析;综合运用自身对接和交叉对接方法分别从中优选出RT和IN的最佳受体结构模型;基于分子对接技术分别建立RT、IN与抑制剂的结合模型,据此阐明抑制剂的作用机制。【结果】对接结果显示,TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂结合于RT的NNRTIs结合位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、阳离子-π作用、疏水相互作用;结合于IN的IN-DNA界面活性位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、疏水相互作用、金属离子螯合作用。【结论】TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂通过与RT的Lys101和Tyr188形成关键的氢键作用和π-π堆积作用,与IN的Asp128、Asp185、Glu221及Mg^(2+)和高度疏水性亚结合口袋形成关键的金属离子螯合作用和强疏水相互作用,发挥抗RT和IN双重活性。; 康家雄朱江李爱秀肖泽云肖泽云; 关键词：分子对接

天然产物来源的抗HIV-1多靶点抑制剂研究进展被引量：6: 2015年; 在复杂疾病的治疗过程中,发现使用单靶点药物治疗越来越难得到预期的疗效。基于系统生物学和网络药理学的发展,对于复杂疾病的发病机制和病理过程的研究更加深入透彻,发现使用多靶点药物治疗复杂疾病能够克服单靶点药物的许多缺陷。多靶点药物包括多组分多靶点药物和单组分多靶点药物,而单组分多靶点药物较多组分多靶点药物更有优势。艾滋病的治疗是当今世界难题,先后采用单靶点药物和多组分多靶点联合用药(高效抗逆转录疗法)治疗艾滋病,但是由于病毒的高度变异性和药物严重的毒副作用制约了2种疗法的广泛应用,因此开发低毒、高效的单组分多靶点抗免疫缺陷病毒1型(HIV-1)药物成为治疗艾滋病的重要方向。抗HIV-1单组分多靶点药物主要通过合理药物设计合成或筛选得到,其中天然产物来源广泛,种类繁多,不乏抑制HIV-1的活性化合物,是发现抗HIV-1多靶点先导化合物的重要途径。对天然产物来源的具有多靶点抗HIV-1活性的化合物进行了综述。; 李凯李爱秀靳玉瑞罗力; 关键词：抗HIV-1 先导化合物艾滋病

新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选被引量：3: 2017年; 目的构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂。方法从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂。结果构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100%。利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物。结论建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础。; 肖泽云李凯李爱秀李爱秀王晓辉; 关键词：药效团模型

基于2009甲型H1N1流感病毒神经氨酸酶的分子对接研究被引量：1: 2014年; 神经氨酸酶(NA)是流感病毒复制过程中的关键酶,基于NA结构设计的抑制剂(NAI)已成为临床上最主要的抗流感病毒药物。由于2009甲型H1N1流感病毒NA(09N1)与以往NA亚型的三维结构不同,对09N1的深入研究可为新型NAI的设计打开思路。本文利用分子对接软件GOLD和Surflex-Dock对09N1-NAI复合物(09N1体系)进行对接研究,采用配体对接构象的RMSD值和KISS score值(复合物晶体结构中氢键作用的重现率)等两项指标评价分子对接效果,并进一步分析NAI与09N1之间的相互作用。结果:所有配体得分最高构象的RMSD值均小于2.0 A,且KISS score值均较高,在GOLD对接中,基于打分函数GoldScore的对接结果优于ChemScore.氢键作用、静电作用、疏水作用和范德华力在配体对接构象得分中均占一定比例。结论;GOLD和Surflex-Dock对09N1体系的分子对接均具有一定可靠性,在GOLD对接中宜选GoldScore作为打分函数;通过对接验证了氢键作用、静电作用和疏水作用在NAI与NA结合中的重要性,提出范德华力对分子间的相互作用也有重要贡献。; 靳玉瑞李爱秀邓联柏罗力李凯; 关键词：神经氨酸酶抑制剂分子对接相互作用

军事职业教育学习绩效提升策略研究与启示: 2022年; 提升军事职业教育学习绩效,是贯彻落实新时代军事教育方针、满足官兵开展个性化在线学习需求、培养高素质专业化新型军事人才的需要。目前,如何提升广大官兵军事职业教育学习绩效、加快新时代军事人才培养成为亟需解决的现实问题。该文通过对军事职业教育及学习绩效相关研究的梳理,针对当前军事职业教育的现状进行分析,探讨研究军事职业教育学习绩效提升的方法举措,以期能够为高效开展军事职业教育学习提供参考。; 马林李凯; 关键词：军事职业教育学习绩效军事人才

HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂药效团模型构建及新抑制剂的搜索被引量：3: 2016年; 【目的】构建I型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)的药效团模型,通过对中药化学数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD)的搜索,在中药中寻找新型抗耐药的NNRTIs。【方法】从已知的NNRTIs与逆转录酶复合物的晶体结构出发,通过构象分析和药效团识别等方法,构建NNRTIs的药效团模型并检验其可靠性;基于药效团模型对TCMD进行数据库搜索,发现新型潜在的NNRTIs。【结果】从PDB中检索出2010年至2014年RT与NNRTIs复合物的晶体结构30个,从中抽提出其活性配体,建立了一个包含30个活性配体的小分子数据库;通过对上市药物TMC278和TMC125及高活性抑制剂DJZ的构象叠合和药效特征基团分析构建了新的NNRTIs药效团模型,该模型包含了5个药效特征基团;以符合这5个药效特征基团中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中验证性搜索出18个化合物,检出率为60.0%;基于五点药效团模型对TCMD进行数据库搜索得到272个化合物。【结论】以TMC278、TMC125和DJZ构建的五点药效团模型,以符合其中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中的检出率达到60.0%,表明所建药效团模型是可靠的。; 肖泽云李凯李爱秀王晓辉刘勇庆; 关键词：I型人类免疫缺陷病毒非核苷类逆转录酶抑制剂药效团模型数据库搜索

H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶对奥司他韦的耐药机制研究被引量：1: 2014年; 【目的】揭示H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)对奥司他韦(Oseltamivir,OTV)产生耐药的机制。【方法】利用BLAST序列比对工具和MOE软件的蛋白质结构比对模块,对野生型和突变型NA(PDB ID:3TI6和3CL0)的一级结构、二级结构、三级结构以及活性位点进行比对,在分子水平探讨H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV产生耐药的机制。【结果】3CL0中S1区与OTV羧基形成氢键作用的残基由保守残基Arg292变为了非保守残基Asn347;在S2区增加了OTV与Ile222的疏水作用;由于受到突变后酪氨酸残基较大侧链对羟基苄基的空间位阻作用,3CL0中Glu276的空间形态发生较大变化,影响了活性位点S5疏水口袋的形成。【结论】3CL0活性位点S1区保守残基与OTV的氢键作用被非保守残基取代,S2区突变型NA与OTV之间的疏水作用增加,且突变残基的空间位阻影响了活性位点S5区疏水口袋的形成,均可能是造成H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV耐药的重要原因。; 李凯李爱秀罗力靳玉瑞刘兴太; 关键词：H5N1 流感病毒神经氨酸酶奥司他韦耐药

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李凯

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