张玲
- 作品数：10 被引量：45H指数：3
- 供职机构：中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所更多>>
- 发文基金：国家自然科学基金国家高技术研究发展计划国家科技重大专项更多>>
- 相关领域：医药卫生生物学更多>>
- 神经退行性疾病动物模型的建立与应用被引量：1
- 2023年
- 神经退行性疾病的日益增长对家庭和社会造成沉重的负担,寻找有效的预防和治疗方法,已经成为全球公共卫生的重要议题.动物模型在研究神经退行性疾病中发挥着至关重要的作用,为深入理解这些疾病的病理机制、开发新的诊疗策略提供了基础数据.本文阐述了构建常见神经退行性疾病动物模型的方法,包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等.这些模型的建立考虑了疾病的遗传背景、病理特征以及进程.传统疾病模型构建方法常常缺乏疾病特异性、表型稳定性和与人类疾病病理进程的一致性.得益于基因修饰技术的发展,如CRISPR/Cas9技术,我们能够更精确地模拟人类神经退行性疾病的病理过程,使得动物模型能够为药物开发和疾病预防策略的探索提供重要工具.本文还探讨了新的动物模型开发进展,这对于深入理解疾病的发病机制、研究环境因素和基因-环境相互作用、筛选新的药物和开发新的治疗策略至关重要.虽然目前的模型还无法完全反映人类疾病的复杂性,我们有理由相信,这些限制将会得到改善,并展望了基因编辑技术可能改变神经退行性疾病研究的未来.
- 潘吉荣张玲王谦赵大路黄智滨魏承志马旭秦川
- 关键词：动物模型神经退行性疾病转基因小鼠
- 一种啮齿类动物脑内微透析记录的清醒活动装置的设计和应用研究
- 2022年
- 目的通过自行设计制作啮齿动物脑内微透析记录的清醒活动装置,并进行小鼠清醒活动的脑内微透析采样应用和验证。方法设计并利用相关材料自行制作啮齿动物脑内微透析记录的清醒活动装置,并通过小鼠黑质-纹状体神经环路的多巴胺相关神经递质进行测定和验证。向C57BL/6小鼠的黑质、纹状体埋置微透析探针,手术7 d后进行小鼠清醒活动下的黑质、纹状体的多巴胺(DA)及其代谢中间产物二羟基苯乙酸(DOPAC)两种神经递质的微透析采样。微透析流速为2μL/min,每20 min收集一管样品,共收集200 min,分析两种化学物质浓度随时间的变化。结果(1)啮齿动物脑内微透析记录的清醒活动装置可保证动物在装置内清醒活动的同时可顺利进行微透析采样。(2)啮齿动物脑内样品的可检测到稳定的神经递质含量,样品测得小鼠的多巴胺浓度为黑质(0.11±0.01)nmol/L,纹状体(0.22±0.05)nmol/L;小鼠的DOPAC浓度为黑质(3.38±0.59)nmol/L,纹状体(20.35±6.87)nmol/L。各记录时段之间无明显差异。结论啮齿动物脑内微透析记录的清醒活动装置设计实用、稳定,具有较好的时间、空间应用效果。已申请并授权获批国家专利两项:发明专利(202110525342.5),实用新型专利(202121027247.4)。
- 张钰周澧张玲孙秀萍孙秀萍秦川
- 关键词：微透析纹状体黑质
- 中药Ⅰ号方对APP/PS1双转基因模型小鼠APP代谢的影响被引量：3
- 2014年
- 目的研究中药I号方对APP/PS1双转基因模型小鼠APP代谢的影响。方法将5月龄APP/PS1双转基因模型小鼠随机分为模型组(vehicle)、中药Ⅰ号方低剂量组(0.6 g/kg)、中剂量组(1.2 g/kg)和高剂量组(2.4 g/kg),并以同窝阴性小鼠作为正常对照组(wild-type,WT),每组16只,雌雄各半。给药小鼠每天灌胃一次,模型组和正常对照组分别给予等体积的双蒸水灌胃。给药四个月后,用免疫组化和Western blot检测淀粉样前体蛋白(APP)及其代谢产物和分解酶的变化。结果 Western blot结果显示,与模型组相比,治疗组低剂量、中剂量和高剂量给药组能显著降低APP分解酶(ADAM10和BACE1)(P<0.01)及APP的分解产物的量,如:β-CTF(C99)、α-CTF(C83)、s APPα、s APPβ(P<0.01)。结论中药I号方通过影响APP的分解过程减少淀粉样蛋白(β-amyloid peptide,Aβ)的生成,减少脑内老年斑的沉积。
- 隋小龙梁良张玲朱华徐艳峰黄澜徐玉环韩云林姚志刚秦川邓巍
- 关键词：阿尔茨海默病
- Drebrin在神经元发育及认知相关疾病中的作用被引量：1
- 2016年
- 大脑发育调节脑蛋白（Drebrin）是主要分布在神经元树突棘的肌动蛋白结合蛋白，其在树突棘的形成、突触形态的调节、记忆的保持等过程中起到重要作用。在一些中枢神经系统疾病如阿尔茨海默病的脑组织中，Drebrin的含量和分布发生了变化。已有研究者对其中的相关性进行了大量研究，但具体的机制目前仍不明确。更深入地研究此类中枢神经系统疾病和Drebrin的机制以及Drebrin与相关分子之间的关系，对于探索更为有效的治疗靶点具有重要意义。
- 刘岩张玲秦川
- 关键词：树突棘肌动蛋白
- 小鼠海马内HDAC2的表达及其与NMDA受体、PSD-95的共定位被引量：3
- 2012年
- 目的探讨组蛋白去乙酰化酶2(HDAC2)在成年C57BL/6小鼠海马内的分布及其与突触后致密区(PSD)蛋白成员的共定位,为揭示HDAC2与PSD蛋白复合物之间的内在联系及在海马相关的学习记忆过程中可能起到的调控作用提供形态学依据。方法应用免疫组化方法观察HDAC2在C57BL/6小鼠海马各区的表达分布。应用免疫荧光双标技术研究HDAC2与PSD蛋白成员N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体亚单位1(NR1)、PSD-95之间是否存在共定位。结果 HDAC2在小鼠海马CA1～CA3区锥体细胞和齿状回颗粒细胞均具有明显表达,而在各区的始层、辐射层、腔隙-分子层以及齿状回多形细胞层表达均较少。免疫荧光双标染色图片的重叠表明,HDAC2与NR1、PSD-95在小鼠海马CA1～CA3区锥体细胞层和齿状回颗粒细胞层内均可见显著共表达现象,其他区域偶见散在分布的双染神经元。结论 HDAC2在小鼠海马锥体细胞层和颗粒细胞层表达丰富,并与PSD蛋白成员间存在共定位现象。本实验结果为探讨HDAC2对谷氨酸能突触后神经元依赖的突触可塑性的调节机制提供了形态学依据。
- 姚志刚张玲刘羽黄澜马春梅许艳峰盛树力秦川
- 关键词：PSD-95HDAC小鼠
- 矢车菊素-3-葡萄糖苷对APP^(swe)/PS1^(ΔE9)阿尔茨海默病模型小鼠糖脂代谢的影响被引量：1
- 2016年
- 目的探讨矢车菊素-3-葡萄糖苷(Cy3G)对阿尔茨海默病(AD)模型小鼠糖脂代谢的影响。方法将7月龄APP^(swe)/PS1^(ΔE9)(PAP)的AD模型小鼠随机分为AD模型组(PAP)、Cy3G治疗组(PAPCy,5mg/kg/d)及同窝阴性对照组(n PAP);另外选择相同月龄的正常野生型C57BL/6J小鼠分别作为空白对照组(WT)和Cy3G干预组(WTCy,5mg/kg/d);每组12只,雌雄各半。Cy3G灌胃8周后,用MicroPET/CT检测脑葡萄糖代谢率;血生化方法检测小鼠肝肾功能及脂代谢相关指标;取全脑称重并计算脏器系数,HE染色进行组织病理学检查;透射电镜观察海马中老年斑沉积情况;Western-blot分析Jun氨基末端激酶(JNK)和蛋白激酶B(AKT)的表达情况。结果MicroPET/CT结果显示,与WT组相比,PAP组小鼠脑^(18)F-FDG的摄取率显著降低(P<0.05),尤其在额叶和海马区降低尤为明显;与PAP组相比,PAPCy组小鼠额叶和海马区的^(18)F-FDG的摄取率显著升高(P<0.05)。血生化结果显示,与WT组相比,PAP组小鼠血清中天冬氨酸转氨酶(AST)和乳酸脱氢酶(LDH)水平显著升高(P<0.05),脂代谢指标相对正常;与PAP组相比,PAPCy组血清LDH水平显著降低(P<0.05)。脑组织HE染色未发现异常,但是在脑系数比较中,与WT组相比,PAP组小鼠脑系数显著降低(P<0.05);与PAP组相比,PAPCy组小鼠大脑的脑系数显著升高(P<0.05)。透射电镜下观察发现,WT组、WTCy组及nPAP组海马中未见有老年斑沉积,PAP组小鼠海马可观察到有老年斑沉积,而PAPCy组小鼠海马中老年斑沉积有所减少。Western blot结果显示,与WT组相比,PAP组JNK蛋白水平显著降低(P<0.05)、AKT蛋白水平显著升高(P<0.05);与PAP组相比,PAPCy组JNK蛋白水平显著升高(P<0.05),而AKT蛋白水平显著降低(P<0.05)。结论 Cy3G可以有效改善AD模型小鼠脑葡萄糖代谢障碍,但对脂代谢调节并不显著,同时还能抑制大脑海马中老年斑的沉积。提示,Cy3G可能是通过JNK/AKT通路调节胰岛素抵抗和炎症反应。
- 宋楠张玲陈巍张倩韩云林秦川
- 关键词：阿尔茨海默病
- 大鼠羊膜细胞体外培养及其干细胞标记物的表达被引量：2
- 2015年
- 目的分离并鉴定大鼠羊膜细胞,探索羊膜细胞分化潜能,为干细胞移植治疗探寻新的细胞来源。方法机械分离羊膜组织并采用0.25%含EDTA的胰蛋白酶消化,应用高糖-DMEM培养基(添加10μg/L人表皮生长因子)培养,采用流式细胞术检测间充质干细胞表面标志物,通过细胞免疫荧光染色检测神经干细胞表面标记物。结果大鼠羊膜组织可分离并培养,细胞呈梭型,贴壁生长,短期内可以稳定增殖。细胞表达干细胞表面标记物八聚体结合转录因子4(octamer-binding transcription factor,Oct-4)和性别决定区Y框蛋白(sex determining region Y box 2,Sox-2),间充质干细胞表面标志物vimentin,胚胎干细胞标记物阶段特异性胚胎表面标记物(stage specific embryonic antigen-4,SSEA-4),并表达神经干细胞表面标志物nestin,可表达脑源性神经营养因子(brain derived neurotrophic factor,BDNF)和神经生长因子(nerve growth factor,NGF)。结论大鼠羊膜细胞可表达间充质干细胞和神经干细胞标记物,并有神经营养因子表达,为大鼠羊膜细胞的研究和应用提供实验依据。
- 曲春辉张玲武杰巨荣凯朱华黄澜徐艳峰白琳秦川
- 关键词：羊膜细胞体外培养
- 表观遗传学药物的研究进展被引量：26
- 2013年
- 随着表观遗传学研究的不断深入,表观遗传学药物的研究取得了巨大进展。目前已有研究并批准上市的表观遗传学药物主要针对DNA异常甲基化和组蛋白的异常修饰。潜在的药物有DNA甲基转移酶抑制剂、赖氨酸去甲基化酶抑制剂、蛋白质甲基转移酶抑制剂、组蛋白去乙酰化酶抑制剂、组蛋白乙酰基转移酶抑制剂、含溴结构域蛋白抑制剂及甲基化组蛋白结合蛋白的抑制剂等。该文综述了近年来表观遗传学治疗在药理学上的进展,以期为疾病防治和基础研究提供一些新的思路。
- 张玲盛树力秦川
- 关键词：表观遗传学DNA甲基转移酶组蛋白修饰组蛋白乙酰化组蛋白去乙酰化酶组蛋白甲基化
- 丁苯酞通过调节海马突触相关蛋白表达和线粒体结构改善db/db小鼠认知功能障碍被引量：2
- 2021年
- 目的观察不同剂量丁苯酞(N-butylphthalide,NBP)对db/db小鼠认知功能及海马区突触素(synaptophysin,SYN)、突触后致密物95(postsynaptic density-95 protein,PSD-95)的表达以及线粒体结构的影响。方法实验共分5组,将20只db/db小鼠随机分4组,模型组、低、中、高剂量治疗组,每组5只,同窝正常db/m小鼠5只作为对照组。在6周龄时,分别给予db/db小鼠腹腔注射低、中、高剂量(20、40、60 mg/kg)的丁苯酞注射液,对照组和模型组均给予等体积的生理盐水腹腔注射,每日1次,连续6周。每周监测体重与空腹血糖水平,运用Morris水迷宫实验检测小鼠的空间学习记忆能力,Western blot技术检测小鼠海马区SYN、PSD-95表达,电镜观察海马区线粒体的结构。结果与模型组相比,各治疗组对小鼠的体重及血糖影响无显著差异,但水迷宫探索期逃避潜伏时间减少(P<0.05),测试期跨越平台次数增加(P<0.01),海马区SYN、PSD-95蛋白表达量均升高(P<0.05),且认知改善和蛋白表达增加呈剂量依赖关系;电镜下正常组的线粒体结构正常,嵴结构清晰并且排列紧密,膜结构完整;模型组线粒体受损,嵴结构稀疏,融合,逐渐空泡化;各剂量治疗组海马区线粒体大部分结构完整,嵴结构有少量破坏,膜结构也相对完整。结论丁苯酞可能通过调节海马突触相关蛋白SYN、PSD-95的表达和线粒体结构改善db/db小鼠的认知功能障碍,高剂量治疗效果优于低剂量与中剂量组。
- 左旺盛张钰张玲秦川
- 关键词：丁苯酞突触素线粒体
- 神经营养因子-3基因修饰的骨髓间充质干细胞和水凝胶联合应用对脊髓损伤模型大鼠的治疗作用研究被引量：7
- 2020年
- 目的研究骨髓间充质干细胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSC)、神经营养因子-3(neurotrophic factor-3,NT-3)、水凝胶(hydrogels)对脊髓损伤的联合治疗作用。方法首先,培养大鼠BMSC基因修饰,使其过表达NT-3,制作水凝胶并搭载细胞。然后,建立大鼠急性不完全性脊髓损伤模型并植入相应治疗。最后,术后通过运动行为学(Basso Beatlie Bresnahan,BBB评分)和病理学检测其对脊髓损伤的治疗作用。结果各个联合治疗组大鼠BBB评分均有不同程度增加,BMSC+NT-3+hydrogels组治疗作用最为明显。免疫组织化学检测显示各个联合治疗组神经元、神经纤维数目均有不同程度增加,星形胶质细胞数目较少。治疗组中,BMSC+NT-3+hydrogels组大鼠神经元、神经纤维数目最多,星形胶质细胞数目最少。所有结果组间比较差异均有统计学意义(P<0.05)。结论细胞(BMSC)、因子(NT-3)和支架(hydrogels)在治疗脊髓损伤中相互促进,联合移植于急性不完全性脊髓损伤模型大鼠,可提升模型大鼠后肢运用行为能力;促进损伤后神经元和神经纤维再生与修复并抑制损伤节段胶质瘢痕形成。本研究提示,制备更完美、可注射的细胞+因子+支架的复合材料,可对脊髓损伤神经修复再生的治疗提供新的思路。
- 赵宣淇张钰秦川张玲
- 关键词：脊髓损伤神经修复骨髓间充质干细胞神经营养因子
