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乔连生: 作品数：14 被引量：60H指数：5; 供职机构：北京中医药大学中药学院更多>>; 发文基金：国家自然科学基金国家科技重大专项北京市与中央在京高校共建项目更多>>; 相关领域：医药卫生自动化与计算机技术理学更多>>

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基于计算机辅助水解技术的芝麻寡肽体内转运性质预测被引量：2: 2018年; 目的基于计算机辅助技术预测芝麻寡肽的体内转运性质。方法收集芝麻中主要蛋白序列,以计算机辅助技术进行蛋白模拟消化水解,将水解获得的寡肽构建虚拟结构数据库。构建寡肽转运蛋白2(Pep T2)底物的支持向量机(SVM)模型后,通过数据处理和参数寻优方法挑选最优模型,预测芝麻Pep T2的底物成分。结果芝麻寡肽数据库共包括346条寡肽,利用筛选获得45个描述符,创建了Pep T2底物的SVM模型,模型的准确度、灵敏度和特异性均在85%以上。经受试者工作特征(ROC)分析,其曲线下面积(AUC)>0.9。利用Pep T2底物模型预测芝麻寡肽数据库,发现36%的芝麻寡肽具有通过Pep T2转运的潜在活性。结论利用计算机辅助水解技术构建了中药芝麻寡肽数据库,以Pep T2底物SVM模型预测芝麻寡肽的体内转运性质,模型准确、稳定、灵敏、特异性高,为开展寡肽类中药成分的性质研究提供了新的方法。; 李贡宇乔连生陈茜陈艳昆刘思佳张燕玲; 关键词：寡肽芝麻支持向量机

基于计算机辅助水解的降压调脂中药寡肽的发现研究: 寡肽类药物具有疗效好、安全性高、耐受性强等药理优势,及药品上市周期短、易于合成等商业优势,是重要的药物组成部分。从两千多年前阿胶的应用,到近年水蛭素的制备和大豆多肽的上市,中药蛋白和生物活性肽的应用具有悠久的历史和确切的...; 乔连生

基于计算机辅助水解和蛋白互作网络的珍珠母寡肽作用机制解析被引量：6: 2017年; 珍珠母蛋白及活性肽是珍珠母发挥疗效的主要成分之一,解析其药效物质及作用机制具有重要研究意义。该研究利用计算机辅助水解和蛋白互作网络等模拟技术,获得珍珠母的活性寡肽成分,预测其潜在的作用靶标并解析珍珠母寡肽的作用机制。通过收集珍珠母的主要珍珠层蛋白序列,采用计算机辅助水解方法进行蛋白的模拟消化水解,构建了包含458条珍珠母水解寡肽的三维结构数据库。随后利用反向找靶技术预测珍珠母寡肽的作用靶点,并通过网络富集技术法对排名前20的关键靶点及其蛋白互作关系进行分析,获得12个功能模块。从系统角度理解各种生物学过程,发现珍珠母寡肽的作用靶点与神经系统相关疾病有密切关系,提示珍珠母寡肽具有能治疗中枢神经类相关疾病的功效。计算机辅助水解方法可以高效地对已知序列结构的珍珠母蛋白进行模拟水解,并结合蛋白互作网络,解析珍珠母寡肽治疗神经类疾病的作用机制。该研究为探讨中药寡肽类药效物质发现及作用机制解析的提供研究思路,为开展寡肽类中药设计研究提供了重要的技术支撑。; 陈艳昆乔连生霍晓乾张栩韩娜张燕玲; 关键词：珍珠母药效团寡肽

中药中CYP酶抑制成分的发现被引量：5: 2020年; 随着中药以及中药与西药联合用药的广泛普及,其产生的药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI)被认为是引起治疗效果减弱或药物毒副作用的主要原因。CYP酶负责大量药物的代谢,CYP3A4和CYP2D6是CYP酶的最主要的2个亚型,负责代谢超过80%以上经CYP代谢的药物。由于CYP酶的抑制是导致DDI最重要的一个因素。因此,发现中药中CYP3A4和CYP2D6的潜在抑制剂对于预防不良DDI的发生有重大意义。该文建立了一种快速且成本较低的CYP3A4和CYP2D6抑制成分的计算预测方法,即支持向量机(SVM)和分子对接技术,用来预测和筛选药物。首先利用SVM分别建立2个靶点的12个定性模型,并挑选最优的模型来预测在中药化学成分数据库(TCMD)的化合物。随后利用分子对接技术建立对接模型,通过分析药物与靶点相互作用的关键氨基酸,与SVM模型结合,发现CYP3A4和CYP2D6的潜在抑制剂。根据分子模拟的结果,astin D和表小檗碱(epiberberine)分别对CYP3A4和CYP2D6存在抑制作用。astin D只存在于紫菀的astins家族,而表小檗碱是中药黄连的活性成分,因此,这些潜在抑制剂的来源中药紫菀和黄连,应当在药物联合用药过程中警示DDI的发生。该计算方法利用SVM和分子对接模型为筛查中药中CYP酶抑制剂成分提供技术支持。该研究也有助于认识目前存在于中药中CYP酶介导的DDI,为进一步开展药物联合用药的预警提供研究思路。; 赵亚楠陈艳昆陈茜乔连生张景芳蔡涟漪裴艳玲张燕玲; 关键词：CYP450 支持向量机分子对接中药

基于片段搜索和相似性搜索的抗哮喘中药发现研究被引量：3: 2013年; 目的:探讨利用防治哮喘的常用化学药物结构信息筛选活性中药。方法:以Drugbank数据库中具有明确治疗哮喘的活性化学药物为基础,以活性片段搜索和结构相似性搜索为筛选方法,获得具有防治哮喘的中药成分;追溯活性成分的来源中药,并结合中医防治哮喘的治法治则,探讨进行组方。结果:以36个作用于8个靶点的化学药物为基础,通过活性片段搜索获得62个药效成分,相似性搜索获得10个药效成分,总计72个药效成分来自39个常用中药,包括麻黄、半夏、细辛、生姜、地龙、甘草、麦冬、紫菀和吴茱萸等已被证明具有抗哮喘作用的中药;结合热哮清热宣肺,化痰降逆;寒哮温肺散寒,化痰平喘的中医治法治则,分别探讨组合了麻黄、半夏、生姜、甘草和麻黄、地龙、甘草两个作用于多靶点整体治疗的方剂。结论:应用片段搜索和相似性搜索的方法进行中药的发现研究具有一定的可行性。; 乔连生郭亦然张燕玲; 关键词：哮喘相似性搜索

基于计算机辅助水解的中药大豆寡肽的ETA拮抗活性预测被引量：3: 2017年; 中药寡肽是中药发挥药效的关键组分之一,系统地研究中药寡肽的组成及其药效是中药物质基础及作用机制研究的关键。该研究拟基于计算机辅助水解和分子对接等模拟技术,以中药大豆为研究载体,解析其降压寡肽成分,并预测其潜在的内皮素受体A(endothelin receptor A,ETA)拮抗活性。该文通过收集大豆中的储存蛋白序列,基于计算机辅助水解方法进行蛋白的模拟消化水解,并将水解获得的寡肽构建虚拟结构数据库。随后该研究构建了ETA肽类拮抗剂的药效团模型,包括1个疏水特征、1个负电中心、1个芳环特征和5个排除体积。同时,利用同源模建方法构建ETA的蛋白三维结构模型,并将其用于分子对接研究,采用一致性打分评价化合物的ETA拮抗活性。通过构建ETA肽类拮抗剂的药效团模型、同源模建的三维蛋白结构以及分子对接模型,共预测获得27条可能具有潜在ETA拮抗活性的寡肽分子。该文进一步分析关键氨基酸GLN165,并结合文献,说明其对拮抗剂活性的重要性。计算机辅助水解方法可以高效地对已知序列结构的中药蛋白进行模拟水解,结合分子模拟模型,能进一步辨识中药寡肽潜在的生物学活性。该研究为快速、高效开展中药来源的肽类物质的活性机制研究提供了方法学依据。; 乔连生蒋芦荻雒刚刚路芳陈艳昆王灵芝李贡宇张燕玲; 关键词：寡肽内皮素受体A 药效团同源模建

基于药效团技术与专利检索的降脂中药发现研究被引量：5: 2014年; 抑制HMG-Co A还原酶的他汀类药物与激动PPAR-α的贝特类药物联合应用相较于单纯应用能产生更好的降脂效果,但同时也会产生较强的不良反应。中药与HMG-Co A还原酶抑制剂合用治疗高血脂疗效稳定、毒副作用小,为药物联用提供了新的选择。该文利用药效团技术搜索中药化学成分,追溯其来源中药,确定潜在的具有PPAR-α激动活性的常用中药。由于现有中医经典中未涉及治疗高脂血症的相关用药方案以供参考,为确保所选中药的联合应用具有较高的安全性和有效性,该文选择世界传统药物专利数据库中已有临床验证的能与他汀类药物联合降脂之中药,并据此分析药效团命中结果中的相应药物,最终获得能作用于PPAR-α且能与他汀类药物联合使用的常用中药。其中,药效团模型以PPAR-α的8个配体-受体结合物为研究对象,利用DS程序中的Receptor-Ligand Pharmacophore Generation模块建立,并以Screen Library模块进行优化,获得最优子药效团。最优子药效团模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及19个排除体积组成,辨识有效性指数N值2.82、综合评价指数CAI值1.84。采用该模型对TCMD数据库进行筛选,命中5 235种化学成分、1 193种来源天然动植物,最后确定常用中药62味。专利检索得到38味常用中药,与虚拟筛选结果进行比对,最终获得7味中药。; 霍晓乾贺昱甦乔连生孙志一张燕玲; 关键词：降血脂药效团贝特类药物药物联用

基于PPARα激动剂的融合药效团模型的构建及评价被引量：3: 2016年; 药效团是最常用的虚拟筛选方法之一，主要包括配体药效团模型和受体药效团模型两大类．配体药效团通常具有阳性化合物命中率高的优势，但却具有准确率低的特点，受体药效团通常具有较强的特异性，但却具有漏筛率高的问题．因此，合理地利用两种类型的药效团的优势，有效地规避它们的缺点，是药效团研究与应用的重要方向．本研究拟基于PPARα激动剂探讨融合药效团模型构建的思路与方法．首先，分别构建PPARα激动剂的配体和受体药效团模型．通过比较两种药效团模型的药效特征的差异，确认主要及次要的药效特征．进一步以受体药效团模型为模板，调整其主要和次要药效特征的半径及权重，通过单因素实验及正交试验设计，获得半径及权重的最优值，从而构建最优的融合药效团模型．最优融合药效团被用于进一步的中药化学成分PPARα激动活性预测．随后，通过三个化合物数据库的筛选，评价融合药效团准确性、可靠性和适用性，并以筛选效率为指标，比较融合药效团与其他分子模拟模型及筛选方式的优劣．结果发现，针对PPARα激动剂，融合药效团模型具有比单一药效团模型更好的筛选效率．同时，融合药效团也具有与药效团联合筛选相近的筛选效率，且具有更好的化合物活性评价能力，能合理的规避配体药效团与受体药效团计算预测结果不一致的问题．研究结果显示，融合药效团模型具有独特的优势，可以进一步用于化合物生物活性的计算及药物设计研究．; 乔连生贺昱甦霍晓乾蒋芦荻陈艳昆陈茜张燕玲李贡宇; 关键词：PPARΑ激动剂分子对接

基于分子模拟技术筛选LXRβ中药激动剂被引量：5: 2016年; 肝X受体β(liver X receptorβ,LXRβ)与体内胆固醇代谢密切相关,是治疗高脂血症的药物新靶点。该文以LXRβ激动剂为载体,利用3D-QSAR pharmacophore(Hypogen)模块构建定量药效团,得到最优的药效团模型包含1个氢键受体,1个芳环基团和2个疏水基团,药效团的5项评价指标分别为:训练集化合物的预测活性值和实验活性值的相关系数(correlation)为0.95、模型的费用函数(Δcost值)为128.65、活性化合物有效命中率(HRA)为84.44%、辨识有效性指数(IEI)为2.58、综合评价指数(CAI)为2.18。利用最优药效团模型筛选中药化学成分数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD),初步获得309个潜在的中药活性成分。随后利用Libdock分子对接方法进一步精制筛选结果,基于原配体的打分值以及关键氨基酸建立筛选规则,最终得到去甲氧基姜黄素、异甘草黄酮醇、胀果甘草查尔酮E、水飞蓟宁4个化合物为潜在的LXRβ激动剂。该研究可以高效、低耗的筛选潜在的LXRβ中药激动剂,为抗高血脂新药研发提供助力。; 雒刚刚路芳乔连生李勇张燕玲; 关键词：药效团分子对接中药

计算机辅助药物设计在天然产物多靶点药物研发中的应用被引量：27: 2014年; 多靶点药物能同时调节多靶点、调节疾病网络的多个环节,在获得较高疗效的同时可降低单靶点引起的毒副作用,是治疗复杂性疾病的理想药物,因此已成为药物研发的主要方向。而天然产物凭借其结构的多样性,较高的多靶点活性和较小的毒副作用等优势,是多靶点药物开发的重要来源。计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)是常用的多靶点药物研发方法,其主要包括虚拟筛选和药效团设计。该文对其进行了系统梳理,探讨了各方法用于天然产物多靶点药物研发的前景与优势。; 乔连生张燕玲; 关键词：多靶点计算机辅助药物设计药效团分子对接

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